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目的：
1.在对古代文献梳理的前提下，依据中医方证相关理论，采用数据统计方法，对近十年临床文献资料进行整理，以期挖掘出升阳益胃汤的方证相应关系。
2.结合现代系统生物学中重要组成部分---代谢组学，寻找疲劳模型大鼠与正常大鼠的差异性代谢产物，并在此基础上探讨加减升阳益胃汤及其拆方对慢性疲劳大鼠的调节机制，为加减升阳益胃汤临床治疗慢性疲劳综合征提供科学依据。
3.依据中医理论，将加减升阳益胃汤进行拆方，对比加减升阳益胃汤全方组和各拆方组干预慢性疲劳模型大鼠的血和尿的代谢通路差异，为方剂配伍规律和方证代谢组学研究增添新的科学内容。
方法：
1.梳理古代文献中各医家对升阳益胃汤方证和组方配伍的不同认识，并在此基础上，以中国知网、万方、维普数据库为检索数据库，选取近十年公开发表于国内各种医药期刊杂志的临床文献及医案文献，采用文献信息挖掘方法进行统计分析。
2.用复合刺激（冷水游泳+控制饮食+夹尾刺激）的方法复制疲劳大鼠模型，动态观察造模期间空白组和模型组大鼠一般行为变化，血液生化指标，单胺类神经递质、胃肠功能指标以及血尿代谢图谱的变化。
3.依据前期文献研究和方证相关理论，将加减升阳益胃汤进行拆方研究，分为A组（加减升阳益胃汤全方组），B组（全方减益气健脾药队组），C组（全方减疏肝理气药队组），D组（全方减除湿降浊药队组）。对比观察加减升阳益胃全方组和各拆方给药组模型大鼠的一般行为变化，血液生化指标，单胺类神经递质、胃肠功能指标、能量代谢指标以及血尿代谢图谱的变化。
结果：
1.升阳益胃汤方证文本挖掘结果显示，本方广泛用于内科，妇科，外科及五官科等疾病。其中所治疗疾病中以消化系统疾病为主（34.4%）。本方具有补气升阳、健脾祛湿，调和肝脾的作用，为肝、脾、肺三脏同调以补脾为主的一个方剂。其临床辨证主要依据为四肢不适，大便溏泄、小便频数、食少纳呆、神疲乏力、面色无华、舌淡苔白胖大有齿痕，脉细弱，这与慢性疲劳综合征临床表现相吻合。
2.复合因素构建慢性疲劳模型大鼠实验结果显示：大鼠在造模过程中存在体力的消耗和愤怒、抑郁、绝望等情绪的变化。其模型大鼠血清BUN出现明显升高（P＜0.01）；下丘脑中5-HT、DA和NE的含量出现明显下降（P＜0.01）；D-木糖排泄率和MT含量降低（P＜0.01），VIP出现先升高后降低的趋势（P＜0.01）。
3.疲劳模型大鼠血尿代谢组学研究结果显示：复合刺激所致的疲劳大鼠的血清代谢紊乱主要与以下代谢途径相关：（1）缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成（impact=1.0）；（2）酮体的合成与降解（impact=0.60）；（3）二羧酸代谢（impact=0.30）；（4）甘氨酸，色氨酸和苏氨酸的代谢（impact=0.29）；（5）丙酮酸代谢（impact=0.19）；（6）柠檬酸代谢（impact=0.13）。复合应激所复制的疲劳大鼠模型导致的尿液代谢紊乱主要与以下代谢途径相关：（1）牛磺酸与亚牛磺酸的代谢（impact=0.43）；（2）二羧酸代谢（impact=0.30）；（3）丙酮酸代谢（impact=0.24）；（4）三羧酸循环（impact=0.15）；（5）糖质新生（impact=0.13）。
4.加减升阳益胃汤及其拆方干预慢性疲劳的机制研究：
（1）血液生化指标实验结果显示：加减升阳益胃全方组可以降低模型大鼠血清BUN含量，但各拆方组模型大鼠的血清BUN含量没有影响；另外，各给药组均可提高模型大鼠血清Cr含量，但加减升阳益胃减益气健脾药队组与其他各给药组比较，对Cr含量的作用相对较弱。
（2）单胺类神经递质指标实验结果显示：各给药组可以升高模型大鼠下丘脑的DA含量和5—HT含量，各拆方组未表现出明显差异。
（3）胃肠功能指标实验结果显示：各给药组均可以升高模型大鼠的D-木糖排泄率和MTL的含量（P＜0.01），对模型大鼠的VIP含量升高均有抑制作用。各拆方组对模型组大鼠的胃肠功能指标的影响表现出差异性。
（4）能量代谢指标实验结果显示：本研究发现复合因素刺激后模型组大鼠的骨骼肌组织中ATP酶活性显著降低，SDH活性和FFA浓度显著升高（P＜0.01），提示模型组大鼠的能量代谢出现紊乱。加减升阳益胃汤各给药组可以升高模型组大鼠ATP酶活性，显著恢复模型组大鼠SDH和FFA的水平。
（5）代谢组学研究结果显示：各给药组抗疲劳所影响的代谢通路存在一定的差异。全方组血清代谢通路有缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的生物合成通路；甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸的代谢通路；丁酸代谢通路，三羧酸循环代谢通路，丙酮酸代谢通路，糖质新生通路，酮体的合成与降解以及二羧酸代谢通路；尿液代谢通路还涉及牛磺酸和亚牛磺酸代谢通路。
各给药组代谢通路差异表现在，血液代谢通路中，B组给药组（全方减益气健脾组）代谢通路中对甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸的代谢，丙酮酸代谢，糖质新生代谢通路中表现出过渡回调；D组给药组（全方减祛湿降浊组）对二羧酸代谢通路表现出过渡回调，而三个拆方组均未发现对三羧酸循环代谢通路的影响。尿液代谢通路中，D组（全方减祛湿降浊组）对二羧酸循环，三羧酸循环，丙酮酸代谢均表现出过渡回调的作用。
结论：
1.复合应激因素造模方法较单因素的造模，大鼠更容易表现出疲劳和认知行为学的改变。基本从躯体与心理双重角度模拟了CFS的发病的原因，同时也符合中医“脾虚”和“肝郁”证的临床表现。因而这种复合应激的造模方法，能较好地反映机体的整体性。
2.疲劳模型大鼠在胃肠功能、中枢神经系统以及糖代谢、氨基酸代谢、能量代谢上出现了紊乱。加减升阳益胃汤抗疲劳的机制可能是通过减少代谢产物堆积，调节中枢神经系统和胃肠功能以及促进糖代谢、能量代谢，氨基酸代谢发挥作用。
3.加减升阳益胃汤拆方研究发现，益气健脾药队组在影响胃肠功能的中发挥重要的作用，其中疏肝理气配伍祛湿降浊组有助于促进MTL的分泌，而益气健脾配伍疏肝理气的方法有助于抑制VIP升高。而代谢组学研究发现加减升阳益胃汤复方各拆方组所影响的代谢通路存在一定的差异。三个组方配伍药队对血液中三羧酸循环代谢通路起到稳定和平衡作用。其中祛湿降浊药队组对尿液中代谢通路的影响更大。以上各拆方组对模型大鼠血尿的差异性表达，为我们进一步方剂配伍规律的研究提供了研究方向。
1.在对古代文献梳理的前提下，依据中医方证相关理论，采用数据统计方法，对近十年临床文献资料进行整理，以期挖掘出升阳益胃汤的方证相应关系。
2.结合现代系统生物学中重要组成部分---代谢组学，寻找疲劳模型大鼠与正常大鼠的差异性代谢产物，并在此基础上探讨加减升阳益胃汤及其拆方对慢性疲劳大鼠的调节机制，为加减升阳益胃汤临床治疗慢性疲劳综合征提供科学依据。
3.依据中医理论，将加减升阳益胃汤进行拆方，对比加减升阳益胃汤全方组和各拆方组干预慢性疲劳模型大鼠的血和尿的代谢通路差异，为方剂配伍规律和方证代谢组学研究增添新的科学内容。
方法：
1.梳理古代文献中各医家对升阳益胃汤方证和组方配伍的不同认识，并在此基础上，以中国知网、万方、维普数据库为检索数据库，选取近十年公开发表于国内各种医药期刊杂志的临床文献及医案文献，采用文献信息挖掘方法进行统计分析。
2.用复合刺激（冷水游泳+控制饮食+夹尾刺激）的方法复制疲劳大鼠模型，动态观察造模期间空白组和模型组大鼠一般行为变化，血液生化指标，单胺类神经递质、胃肠功能指标以及血尿代谢图谱的变化。
3.依据前期文献研究和方证相关理论，将加减升阳益胃汤进行拆方研究，分为A组（加减升阳益胃汤全方组），B组（全方减益气健脾药队组），C组（全方减疏肝理气药队组），D组（全方减除湿降浊药队组）。对比观察加减升阳益胃全方组和各拆方给药组模型大鼠的一般行为变化，血液生化指标，单胺类神经递质、胃肠功能指标、能量代谢指标以及血尿代谢图谱的变化。
结果：
1.升阳益胃汤方证文本挖掘结果显示，本方广泛用于内科，妇科，外科及五官科等疾病。其中所治疗疾病中以消化系统疾病为主（34.4%）。本方具有补气升阳、健脾祛湿，调和肝脾的作用，为肝、脾、肺三脏同调以补脾为主的一个方剂。其临床辨证主要依据为四肢不适，大便溏泄、小便频数、食少纳呆、神疲乏力、面色无华、舌淡苔白胖大有齿痕，脉细弱，这与慢性疲劳综合征临床表现相吻合。
2.复合因素构建慢性疲劳模型大鼠实验结果显示：大鼠在造模过程中存在体力的消耗和愤怒、抑郁、绝望等情绪的变化。其模型大鼠血清BUN出现明显升高（P＜0.01）；下丘脑中5-HT、DA和NE的含量出现明显下降（P＜0.01）；D-木糖排泄率和MT含量降低（P＜0.01），VIP出现先升高后降低的趋势（P＜0.01）。
3.疲劳模型大鼠血尿代谢组学研究结果显示：复合刺激所致的疲劳大鼠的血清代谢紊乱主要与以下代谢途径相关：（1）缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成（impact=1.0）；（2）酮体的合成与降解（impact=0.60）；（3）二羧酸代谢（impact=0.30）；（4）甘氨酸，色氨酸和苏氨酸的代谢（impact=0.29）；（5）丙酮酸代谢（impact=0.19）；（6）柠檬酸代谢（impact=0.13）。复合应激所复制的疲劳大鼠模型导致的尿液代谢紊乱主要与以下代谢途径相关：（1）牛磺酸与亚牛磺酸的代谢（impact=0.43）；（2）二羧酸代谢（impact=0.30）；（3）丙酮酸代谢（impact=0.24）；（4）三羧酸循环（impact=0.15）；（5）糖质新生（impact=0.13）。
4.加减升阳益胃汤及其拆方干预慢性疲劳的机制研究：
（1）血液生化指标实验结果显示：加减升阳益胃全方组可以降低模型大鼠血清BUN含量，但各拆方组模型大鼠的血清BUN含量没有影响；另外，各给药组均可提高模型大鼠血清Cr含量，但加减升阳益胃减益气健脾药队组与其他各给药组比较，对Cr含量的作用相对较弱。
（2）单胺类神经递质指标实验结果显示：各给药组可以升高模型大鼠下丘脑的DA含量和5—HT含量，各拆方组未表现出明显差异。
（3）胃肠功能指标实验结果显示：各给药组均可以升高模型大鼠的D-木糖排泄率和MTL的含量（P＜0.01），对模型大鼠的VIP含量升高均有抑制作用。各拆方组对模型组大鼠的胃肠功能指标的影响表现出差异性。
（4）能量代谢指标实验结果显示：本研究发现复合因素刺激后模型组大鼠的骨骼肌组织中ATP酶活性显著降低，SDH活性和FFA浓度显著升高（P＜0.01），提示模型组大鼠的能量代谢出现紊乱。加减升阳益胃汤各给药组可以升高模型组大鼠ATP酶活性，显著恢复模型组大鼠SDH和FFA的水平。
（5）代谢组学研究结果显示：各给药组抗疲劳所影响的代谢通路存在一定的差异。全方组血清代谢通路有缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的生物合成通路；甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸的代谢通路；丁酸代谢通路，三羧酸循环代谢通路，丙酮酸代谢通路，糖质新生通路，酮体的合成与降解以及二羧酸代谢通路；尿液代谢通路还涉及牛磺酸和亚牛磺酸代谢通路。
各给药组代谢通路差异表现在，血液代谢通路中，B组给药组（全方减益气健脾组）代谢通路中对甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸的代谢，丙酮酸代谢，糖质新生代谢通路中表现出过渡回调；D组给药组（全方减祛湿降浊组）对二羧酸代谢通路表现出过渡回调，而三个拆方组均未发现对三羧酸循环代谢通路的影响。尿液代谢通路中，D组（全方减祛湿降浊组）对二羧酸循环，三羧酸循环，丙酮酸代谢均表现出过渡回调的作用。
结论：
1.复合应激因素造模方法较单因素的造模，大鼠更容易表现出疲劳和认知行为学的改变。基本从躯体与心理双重角度模拟了CFS的发病的原因，同时也符合中医“脾虚”和“肝郁”证的临床表现。因而这种复合应激的造模方法，能较好地反映机体的整体性。
2.疲劳模型大鼠在胃肠功能、中枢神经系统以及糖代谢、氨基酸代谢、能量代谢上出现了紊乱。加减升阳益胃汤抗疲劳的机制可能是通过减少代谢产物堆积，调节中枢神经系统和胃肠功能以及促进糖代谢、能量代谢，氨基酸代谢发挥作用。
3.加减升阳益胃汤拆方研究发现，益气健脾药队组在影响胃肠功能的中发挥重要的作用，其中疏肝理气配伍祛湿降浊组有助于促进MTL的分泌，而益气健脾配伍疏肝理气的方法有助于抑制VIP升高。而代谢组学研究发现加减升阳益胃汤复方各拆方组所影响的代谢通路存在一定的差异。三个组方配伍药队对血液中三羧酸循环代谢通路起到稳定和平衡作用。其中祛湿降浊药队组对尿液中代谢通路的影响更大。以上各拆方组对模型大鼠血尿的差异性表达，为我们进一步方剂配伍规律的研究提供了研究方向。