室性心律失常是心血管疾病最常见的临床表现,特点是心室快速紊乱地活动,继而导致其失去有效的泵血功能。在心血管疾病中,室性心律失常的致死率高达90%,其形成原因不仅局限于单个蛋白功能的改变,而且与年龄、缺氧、缺血、炎症、组织损伤等致病因素密切相关,这些致病因子致使心脏的电生理特性重构（Electrical remodeling）和组织结构重构（Structural remodeling）。虽然研究发现细胞信号分子钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（Calcium/calmodulindependent protein kinase II,Ca MKII）参与了心脏重构的整个过程,但是Ca MKII致心律失常的确切机制仍不明确。心脏电生理模型为心律失常的相关研究带来了曙光,其用于仿真亚细胞、细胞、纤维、组织切片、心脏器官和躯体表面的电生理现象,能够建立起微观分子细胞变化与宏观心脏病临床表现的联系,是系统分析心脏如何从分子、细胞、组织的功能障碍向疾病发生、发展与转化规律的有力手段。本文从微观到宏观对心脏病理方面的问题进行了研究,利用面向疾病的数学模型仿真了心脏的电生理现象,解释了Ca MKII致室性心律失常发生、发展和转化的机制。主要工作归纳如下:现有的人类心室细胞模型存在的主要缺陷是无法重现生物实验中氧化Ca MKII的调节功能。本文依据Ca MKII的活化过程,考虑Ca MKII对离子电流的调控作用,在心室细胞电生理模型中引入了Ca MKII的激活模型和Ca MKII的调控功能,从而构建了具有Ca MKII调控功能的人类心室细胞电生理模型,分析了活性氧（Reactive oxygen species,ROS）对Ca MKII活化量、离子电流、离子浓度和动作电位的影响,阐明了从ROS微观变化到宏观动作电位改变的内在机理。仿真结果表明:该模型能够模拟心室细胞的动作电位,重现氧化Ca MKII的调节功能。该工作将促进心脏病理学家针对Ca MKII进行生物实验设计和致病机制研究,凸显了数学模型的应用价值。Ca MKII致心律失常发生的机制因病而异,受Ca MKII调控的电流在心律失常发生中的作用尚不清楚,且面向疾病的抗心律失常靶点亟需确定。本文依据最新的电生理数据构建了N2091S基因突变的细胞电生理模型,利用离子跨膜扩散函数描述了离子电流,通过Ca MKII激活模型有效地刻画了其调节功能,依据单离子通道阻断理论,筛选了潜在的抗心律失常靶点。仿真结果表明:该模型能够很好地重现N2091S基因突变的离子电流动力学特征;心律失常的发生机制为:N2091S引起的钙内流是触发活动发生的诱因,Ca MKII的高度激活是导致触发活动形成的主要原因;与L型钙通道相比,肌浆网钙泵是更加有效的抗心律失常靶点。该工作为药物的筛选提供了新思路,将减少药物设计的盲目性,加快药物的研发进程,大大降低开发成本,加速生物实验研究成果的临床转化。在Ca MKII致心律失常发展机制的研究中,心脏生理病理学家微观研究和临床医生宏观研究无法系统准确地阐明分子微观变化向宏观临床表现发展的演变过程。本文依据最新的G1911R基因突变电生理数据,构建了从离子通道蛋白到细胞、纤维、组织和器官的心脏电生理模型,仿真了离子电流、细胞动作电位、纤维电兴奋传导过程、组织与器官折返波,得到了电兴奋波对应的心电图。仿真结果表明:这些模型构筑了微观基因突变与宏观心电图之间的桥梁,心律失常的发展机制为:G1911R基因突变诱导的电异质性促进了室速类心律失常的形成,Ca MKII能够致使细胞级心律失常——触发活动的发生,这些触发活动能够使室速发展为室颤。该工作提供了研究微观变化对于整个复杂心脏系统功能作用的思路,为心脏生理功能的理解、疾病的推演、个性化诊疗方案的设计、医疗设备的开发等提供理论和技术支撑。在Ca MKII致心律失常转化机制的研究中,生物实验研究无法全面捕捉人类心脏病变的过程。本文针对缺血再灌注这一典型的心脏病变过程,依据p H随时间的变化情况,构建了从正常到酸中毒和酸中毒恢复的动态心脏电生理模型,仿真了细胞级触发活动、纤维级室性早搏和组织级室速,挖掘了致心律失常的诱因;通过延长酸中毒恢复过程确定了防止心律失常的后处理安全时间。仿真结果表明:该模型可以很好地重现生物实验中的心脏电生理现象,能够捕捉心律失常转化的关键节点;心律失常的转化机制为:肌浆网的钙离子超载、细胞间的电异质性和组织的结构重构是三个致心律失常的诱因,Ca MKII的高度激活是引起心律失常转化的关键;防止心律失常的p H恢复安全时间为4 min。该工作提供了研究心脏病变过程的新思路,对心脏病的临床治疗具有重要的理论指导意义。