【摘 要】
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Parthanatos是一种程序性细胞死亡方式,被认为是多种神经性退行性疾病的主要发病原因。在Parthanatos的发生过程中,多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)感知到严重的DNA损伤后过度活化,引发线粒体内的凋亡诱导因子(AIF)发生核转移,入核的AIF导致染色质凝缩、DNA片段化降解,最终促使细胞死亡。但AIF并不具有核酸酶的活性,入核后导致DNA片段化降解的机制一直没有被很好的阐明。近年
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Parthanatos是一种程序性细胞死亡方式,被认为是多种神经性退行性疾病的主要发病原因。在Parthanatos的发生过程中,多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)感知到严重的DNA损伤后过度活化,引发线粒体内的凋亡诱导因子(AIF)发生核转移,入核的AIF导致染色质凝缩、DNA片段化降解,最终促使细胞死亡。但AIF并不具有核酸酶的活性,入核后导致DNA片段化降解的机制一直没有被很好的阐明。近年来有研究发现:在Parthanatos中,巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)在AIF的介导下入核并发挥了核酸酶的功能,同时MIF更倾向于对3’单链DNA(ss DNA)进行切割。那么基因组中什么区域存在这种3’ss DNA并能够成为MIF的作用靶点,MIF又是如何被招募到该位点的,其中的机制尚不明确仍须进一步探究。通常认为细胞执意走向死亡是由于损伤过于严重,其无力修复才做出的抉择。Parthanatos就起始于严重的DNA损伤,而DNA作为重要的遗传物质,其发生损伤后机体会立即启动DNA损伤修复程序,所以当研究细胞死亡时,我们不能忽略DNA损伤修复过程对细胞命运抉择的影响。有研究表明:AIF入核后会与H2AX相互作用,而γH2AX(H2AX的磷酸化形式)是DNA双链断裂(DSBs)修复过程中的关键因子,DSBs作为一种严重的DNA损伤形式,在其修复的过程中恰好会形成3’ss DNA作为修复中间产物。因此我们推测:在Parthanatos中,MIF通过与AIF/H2AX的相互作用定位到了DSBs修复过程中产生的3’ss DNA位点,并降解了这种修复中间产物,导致DSBs修复失败,最终促使细胞死亡。本研究用MNNG刺激He La细胞建立了Parthanatos模型,用4OHT刺激Asi-SI-U2OS工程细胞建立了DSBs体系。主要研究结果如下:(1)通过TUNEL等实验证明了MIF发挥核酸酶功能依赖于DSBs。(2)用Brd U标记基因组DNA再通过免疫荧光实验证明了在Parthanatos中,MIF的作用靶点为DSBs修复过程产生的ss DNA。(3)通过免疫荧光、免疫共沉淀、邻位连接等实验证明了在Parthanatos中,MIF与γH2AX存在相互作用,AIF的缺失会显著影响二者的结合。(4)通过免疫共沉淀、免疫荧光等实验证明了在DSBs体系下MIF与γH2AX存在着相互作用,通过体外GST-Pull down实验进一步验证了MIF与H2AX/γH2AX(尤其是γH2AX)具有特异性相互作用,说明在Parthanatos中,MIF可通过自身与H2AX/γH2AX的特异性相互作用定位到DSBs修复位点。综上所述,本文进一步揭示了Parthanatos的分子机制,提出MIF阻断DSBs修复是细胞发生Parthanatos的关键,也将DNA损伤修复失败引入到细胞死亡中,为细胞死亡的研究提供了新线索。
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