慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒引起的慢性疾病,已成为全球性的公共卫生问题,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%,传染性强,病死率高。HBV感染和机体免疫功能是影响CHB病情进展和临床转归的重要因素。抗病毒药物包括核苷类似物[nucleo(s)tide analogues,NAs]和干扰素(Interferon,IFN),均无法彻底清除持续存在的共价闭合环状DNA。慢性乙型肝炎的治疗目标为:最大限度地长期抑制HBV DNA复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。序贯/序贯联合的治疗策略,根据疾病的不同阶段采取针对性的治疗方案,可能是实现CHB临床治愈的有效方法。近年来,多项大型多中心随机临床研究表明使用NAs降低病毒载量后序贯或序贯联合聚乙二醇干扰素(PegIFN-α)的方案,较NAs单药在HBsAg下降及HBeAg血清学转换方面有一定的优势。因相关循证医学证据不充足,该治疗方案未被明确写进国内外慢性乙型肝炎相关指南。本研究系统评价国内外主要期刊数据库中关于NAs序贯/序贯联合Peg-IFN治疗HBeAg阳性CHB的有效性及安全性,提供循证医学(Evidence based medieine,ENM)相关证据,以期为临床CHB序贯抗病毒治疗方法的探索提供依据。检索建库至2017年3月25日Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、中文科技期刊全文数据库(VIP),并追查已纳入文献的参考文献,通过电话或电子邮件的方式追踪文章及数据的真实性。纳入NAs[恩替卡韦(Entacavir,ETV),阿德福韦酯(adefovir,ADV),替诺福韦(tenofovir,TDF),拉米夫定(lamivudine,LAM),替比夫定(telbivudine,LDT)]经治(≥36周)产生病毒学应答后,序贯/序贯联合Peg-IFN(疗程≥48周)治疗慢性乙型肝炎(CHB)的随机对照试验(Randomized Control Trial,RCT)。由两名评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献,提取资料,并对纳入研究的方法学质量进行评价,如有分歧通过讨论解决或邀请第三方协助裁定。采用比值比(OR)为疗效统计量,记录95%可信区间(CI),用RevMan5.3软件进行Meta分析,比较治疗结束时HBsAg清除率/血清学转换率,HBeAg清除率/血清学转换率及ALT复常率。最终纳入9个RCTs,NAs序贯联合Peg-IFN研究5个,NAs序贯单药Peg-IFN研究4个。共678个慢性乙型肝炎患者,其中试验组337例,对照组341例。治疗结束时,与单用NAs相比,NAs序/序贯联合Peg-IFN治疗有较高HBsAg清除率(11.5%比0.5%,OR=9.31,95%CI为2.72~31.89,P<0.01),较高HBsAg血清学转换率(5.4%比0%,OR=6.64,95%CI为0.8~54.95,P=0.08),较高HBeAg清除率(38.1%比20.1%,OR=2.67,95%CI为1.83~3.90,P<0.01),较高HBeAg血清学转换率(31.5%比12.0%,OR=3.6,95%CI为2.38~5.45,P<0.01)。亚组分析结果显示,与NAs对照组相比,序贯和序贯联合治疗组均显著提高HBeAg清除率:(28.9%比17%,OR=2.0,95%CI为1.19~3.55,P<0.01),(48.9%比24.1%,OR=3.7,95%CI为2.11~6.49,P<0.01);序贯和序贯联合治疗组显著提高HBeAg血清学转换率:(25.3%比10%,OR=3.1,95%CI为1.66~5.79,P<0.01),(37.4%比14.0%,OR=4.05,95%CI为2.33~7.04,P<0.01)。关于安全性方面,序贯/序贯联合治疗组不良反应多见,大多数可耐受或对症处理后好转。按NAs药物进行亚组分析,ETV序贯/序贯联合Peg-IFN治疗结束时,HBsAg清除率高于ETV对照组(10.3%比0.5%,OR=9.65,95%CI为2.51~37.19,P<0.01),HBeAg清除率高于ETV对照组(50%比30.1%,OR=2.53,95%CI为1.46~4.36,P<0.01),HBeAg血清学转换率高于ETV对照组(30.4%比12.0%,OR=3.59,95%CI为2.11~6.13,P<0.01)。在CHB抗病毒治疗中,应用NAs产生病毒学应答后,序贯/序贯联合Peg-IFN治疗48周可以显著提高HBsAg清除率,HBeAg清除率及血清学转换率。