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本论文第一部分工作为雷公藤红素C(6)衍生物的研究。雷公藤红素是从卫矛科雷公藤、南蛇藤等植物中提取获得的具有醌甲基结构的五环三萜类化合物,具有广泛的生物活性。体内外研究证实其能抑制多种肿瘤细胞的生长增殖,机理研究显示雷公藤红素参与多种信号通路包括NF-κB、Hsp90、VEGFR1、VEGFR2等抑制肿瘤生长,促进肿瘤凋亡等。已有的构效关系研究显示：雷公藤红素结构中的醌甲基结构是细胞毒活性的关键结构,醌甲基结构可能与机体中半胱氨酸巯基发生麦克尔加成反应而产生相关活性。雷公藤红素的醌甲基结构是良好的麦克尔加成反应的受体,且可发生可逆反应。我们利用麦克尔加成的可逆性设计雷公藤红素前药。通过雷公藤红素C(6)-位引入含硫醇化合物形成雷公藤红素C(6)-S类衍生物,并对雷公藤红素C(6)-S类衍生物的邻二酚进行乙酰化提高化合物的稳定性。雷公藤红素C(6)-S类衍生物中雷公藤红素C(6)-亚硫酸氢钠加成后生成NST001,再对邻二酚进行乙酰化生成NST001A具有良好的抗肿瘤活性,副作用低,且水溶性好,适合于注射给药。NST001A作为雷公藤红素的前药,其在体内酯酶的作用下水解乙酰基生成NST001,再通过逆麦克尔反应生成雷公藤红素而发挥抗肿瘤作用。试验结果证实雷公藤红素醌甲基结构的C(6)-位可以作为前药的改造位点进行化合物设计,有望获得高活性低毒性的抗肿瘤药物。为了进一步研究雷公藤红素抗肿瘤的构效关系,分析雷公藤红素抗肿瘤作用与醌甲基结构的相关性。本部分第三章设计了一类稳定的雷公藤红素C(6)-C吲哚类衍生物化合物系列4,破坏雷公藤红素醌甲基结构,化合物系列4稳定性好,且无法与乙酰半胱氨酸反应,也无法释放出雷公藤红素。同时,化合物系列4中部分化合物仍然保留了其抗肿瘤活性,化合物4c、4f、4h对Be17402的抑制作用优于雷公藤红素。推测雷公藤红素的抗肿瘤作用不仅仅与醌甲基结构有关,醌甲基结构可能并不是其抗肿瘤作用的必需结构,化合物系列4抗癌活性不是通过与半胱氨酸巯基反应而发挥作用。由于化合物系列4不存在醌甲基结构,其毒性可能低于雷公藤红素。雷公藤红素C(6)-吲哚类衍生物的研究为雷公藤红素作用机理研究和衍生化提出了新的方向。本论文第二部分工作是组织蛋白酶B(CB)活化的新型支链连接体的研究。本部分在已报道的直链连接体对胺基苄醇(PABC)的基础上设计了支链连接体4-胺基-2-炔丙氧甲基苄醇(L4),在PABC的2-位引入第三个官能团炔丙氧甲基。通过在胺基位置以酰胺键连接CB作用片段Cbz-缬氨酸-瓜氨酸,在苄醇位置通过氨甲酸酯结构引入N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺片段,再与药物SN38连接,在支链端基炔上通过click反应引入mPEG,增加药物的水溶性,成功合成化合物18(18a、18b)。通过体内外试验证实,该支链连接体可快速释放活性药物SN38,端基炔支链提高了支链反应的可行性,引入mPEG制成了纳米粒,提高药物的靶向性,增加了化合物细胞摄取,降低了药物的外排。该支链连接体的设计为更多的抗肿瘤药物提供了良好的给药载体。