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谷胱甘肽S-转移酶(Glutathion S-transferase，GST)是细胞内降解生物异源物质的一组超家族同工酶。GSTs作为一类Ⅱ期解毒酶，通过催化还原型谷胱甘肽结合到内源或者外源的亲电基团上，从而对胞内大分子起保护作用。此外，GSTs能以配基形式和胞内激酶相互作用，从而调控激酶介导的信号通路。GSTs可以通过与关键的胞内激酶形成配体相互作用从而发挥调节作用，影响细胞的增殖和凋亡。人谷胱甘肽S-转移酶P1(GSTP1)是细胞内降解生物异源物质的一组超家族同工酶中的一个重要的亚型。 MEKK1作为一个196KD的激酶，参与了JNK信号通路以及细胞凋亡过程的调节。瞬时过表达MEKK1时，自身会切割成为一个91KD的活性片段，引发凋亡。当细胞暴露在基因损伤类试剂如etoposide刺激时，MEKK1的Asp874会被Caspase切割。切割后释放出的MEKK1激酶域自身又能进一步活化Caspase，最终导致细胞凋亡。 课题研究揭示了GSTP1在调节MEKK1-MKK7信号通路中的新功能。在HEK293细胞中过表达GSTP1能抑制ΔMEKK1引发的细胞凋亡，过表达GSTP1同样可以抑制Etoposide诱导的细胞凋亡。光学显微镜观测和AO／EB双染色结果均证实了这种抑制作用的存在。Western方法检测下游凋亡信号caspase-3前体的激活以及PARP的切割情况，和凋亡现象相对应。胞内表达的ΔMEKK1活性可被过表达的GSTP1抑制，且呈剂量依赖型。体外诱导表达纯化GSTP1蛋白，用原核表达的无活性MKK7蛋白作底物，进行体外激酶活性分析，结果显示MEKK1的活性同样剂量依赖的被GSTP1抑制。此外，研究发现，GSTP1的谷胱甘肽结合活性与这种抑制作用密切相关。Etoposide诱导的细胞凋亡已被证实与MEKK1的激活有关，由此可见，GSTP1抑制的etoposide引发的细胞凋亡很大程度是由于抑制了MEKK1的活性。研究结果阐明了GSTP1保护基因损伤类药物引发的细胞凋亡的机制是通过抑制基因损伤类药物引发的MEKK1的激活。