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NDR2是丝/苏氨酸蛋白激酶NDR(nuclear Dbf2p-related kinase,NDR)家族中的成员之一。NDR是一类非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶,广泛参与多种细胞生物学功能,如细胞增殖、凋亡、自噬、细胞周期调控、中心体复制等。目前关于NDR家族成员生物功能的相关研究已逐渐引起人们的兴趣和重视,并不断有新的发现被报道但关于NDR2在免疫反应中的作用的研究甚少。因此,我们研究了NDR2在炎症反应中的作用,并对其作用的分子机制进行了探讨。在Hela细胞中,通过siRNA干扰技术抑制NDR2基因表达,我们发现NDR2基因敲减明显促进促炎性细胞因子TNF-α诱导的IL-6、CXCl2和CCL20的基因表达,并且也能显著促进IL-17介导的IL-6、CXCl2和CCL20的基因表达,并且这些实验现象在HT-29细胞中得到进一步的证实,上述结果提示NDR2可能负向调控TNF-α或IL-17信号通路。为了更进一步验证NDR2对TNF-α或IL-17诱导的炎症因子产生的负向调控作用,我们利用NDR2基因敲除小鼠来源的MEF细胞重复上述实验,结果显示NDR2基因缺失能促进TNF-α或/和IL-17诱导的MEF细胞中IL-6、CXCl2和CCL20的基因表达,并且TNF-α和IL-17有显著的协同效应。体内实验提示,支气管内分别注射TNF-α和IL-17后,NDR2基因条件敲除小鼠肺组织中IL-6,CXCL1,CXCL2以及CCL20基因表达明显增强,并且在支气管肺泡灌洗液中发现有更多浸润的中性粒细胞,ELISA结果也提示IL-6和CXCL1的表达也显著增加。这些结果均提示,在体内,NDR2可能也抑制TNF-α或IL-17介导的炎性反应。通过小鼠结肠炎模型的建立,我们发现NDR2基因条件敲除小鼠体重明显减轻,结肠萎缩变短,局部表现为更严重的炎症和肠上皮损伤,TNF-α和IL-6的产生也明显多于野生型小鼠。分子机制研究方面,我们发现在NDR2基因干扰后的Hela细胞和在NDR2基因缺陷的MEF细胞中,TNF-α和IL-17信号通路诱导的ERK1/2和NF-κB p65的磷酸化水平更高,提示NDR2通过抑制ERK1/2和NF-κB p65的磷酸化来负向调控TNF-α或IL-17信号。为了更进一步的探讨NDR2分子的作用机制,通过内源性免疫共沉淀,我们发现NDR2能够结合Smurf1和MEKK2,并能促进Smurf1介导MEKK2发生k48-linked的泛素化降解,降低MEKK2的蛋白水平,减弱ERK1/2和NF-κB p65的磷酸化水平,从而负向调控TNF-α或IL-17信号通路。本研究工作揭示了丝/苏氨酸蛋白激酶NDR家族成员NDR2在免疫调控中的一个新功能,能负向调控促炎性细胞因子TNF-α或IL-17诱导的促炎性反应,避免TNF-α或IL-17信号过度活化而导致的炎性疾病,揭示了临床炎症性相关疾病IBD的发病新机制,为IBD的治疗提供了新的靶点。