明胶基温敏性聚n-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)水凝胶的制备及其在药物缓释中的应用

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智能水凝胶以其独特的环境响应性深受研究者的青睐。特别是聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)类水凝胶,相变温度(LCST)与人体体温相近的特性使其在生物医学领域具有广泛的应用前景。本文以明胶为原料与马来酸酐酰化反应制备具有良好生物相容性、降解性的N-马来酰化明胶(N-MAGEL)。以N-MAGEL、NIPAAm为主要原料通过自由基聚合的方式合成了N-马来酰化明胶/聚N-异丙基丙烯酰胺(N-MAGEL-co-PNIPAAm)水凝胶,并进一步制备了甲叉双丙烯酰胺(Bis)交联的N-马来酰化明胶/聚N-异丙基丙烯酰胺(N-MAGEL-Bis-PNIPAAm)水凝胶。探究了N-MAGEL对两种水凝胶温敏性、溶胀性等理化性质及药物缓释性能的影响。  1.1H NMR表明马来酸酐与明胶通过酰化反应生成N-MAGEL。与明胶相比,N-MAGEL等电点pH值明显下降,由5.6降为4.2。当反应液中马来酸酐与明胶的质量比为0.06∶1时,N-MAGEL取代度达到最大值(96%)。  2.N-MAGEL/NIPAAm的质量比为40∶60~60∶40时,合成的N-MAGEL-co-PNIPAAm水凝胶在室温下呈固态并具有一定的机械强度。当N-MAGEL含量为45%时,N-MAGEL-co-PNIPAAm水凝胶在25℃去离子水中的平衡溶胀率最高。N-MAGEL的加入使水凝胶的温敏性相变过程变得缓慢。  3.N-MAGEL-co-PNIPAAm水凝胶对牛血清蛋白(BSA)及5-氟尿嘧啶具有良好的包封效果(98%)及缓释效果。在25℃和37℃的PBS溶液中,增加N-MAGEL用量可以促进BSA释放。25℃时,水凝胶对5-氟尿嘧啶的缓释时间较短(2 h),N-MAGEL用量变化对其释放速率没有明显影响。  4.加入交联剂Bis合成了N-MAGEL-Bis-PNIPAAm水凝胶,Bis的加入显著提高了水凝胶的温敏性、响应速率和对药物的载药释药性能。即使N-MAGEL与NIPAAm的质量比达到30∶70,N-MAGEL-Bis-PNIPAAm水凝胶仍具有良好的温敏性及较快的响应速率。  5.N-MAGEL-Bis-PNIPAAm水凝胶对BSA和5-氟尿嘧啶的包封率分别大于82%和90%,均具有良好的包埋效果及缓释效果。N-MAGEL用量增加,水凝胶对BSA的包封率有所降低,但对5-氟尿嘧啶的包封率无明显影响。增加N-MAGEL用量可以加快BSA的释放并增加其累积释放率,但对5-氟尿嘧啶的释放没有明显影响。  6.N-MAGEL的加入可有效提高N-MAGEL-Bis-PNIPAAm水凝胶的生物降解性能,在37℃的木瓜蛋白酶溶液中其降解率随N-MAGEL含量增加而上升。
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