下丘脑——垂体——肾上腺轴(HPA轴)是人体应对应激的主要调控系统之一。若HPA轴功能发生紊乱,则会引起生理心理疾病。因此,全面、准确评价HPA轴的长期活性对生理心理疾病的防治、辅助诊断和预后评价等具有重要意义。以往大多数研究主要以唾液或血液皮质醇的含量为单一生物标记来评价HPA轴活性。然而,皮质醇既是HPA轴的终端产物,又参与HPA轴的负反馈调控,其含量受到双重机制的影响,无法全面、准确地反映HPA轴的活性。再者,唾液或血液皮质醇只能反映短期体内皮质醇的含量,仅能评价HPA轴的短期活性。若用此类生物标记评价HPA轴的长期活性,需要连续多次采样,操作繁琐,成本高昂。为了克服此类生物标记的缺陷,本研究引入了基于头发基质的皮质醇、脱氢表雄酮以及皮质醇/脱氢表雄酮的比值。这是因为脱氢表雄酮可以在不同通路和水平上抑制HPA轴的负反馈调控,因此可以反映HPA轴负反馈活性;皮质醇/脱氢表雄酮的比值可以反映HPA轴免疫调节活性;头发基质具备长期性、稳定性、追踪性,可以克服唾液和血液基质的局限。因此,本研究旨在开发一种基于头发皮质醇、脱氢表雄酮以及皮质醇/脱氢表雄酮比值的能更全面、准确反映HPA轴长期活性的多指标评估体系。为实现上述研究目标,本研究首先基于液相串联质谱仪开发了同时检测头发皮质醇和脱氢表雄酮的技术。而后,验证头发生物标记与相应的唾液生物标记的一致性,以及头发生物标记的跨时间稳定性。在海洛因、大麻和冰毒成瘾等模型人群中检验该多指标评估体系的有效性和适用性。最后尝试应用多指标体系评估普通人群的HPA轴活性。研究结果如下:1.以138名大学生为被试,采集其1厘米的头发,以及其时间跨度相匹配的唾液样本。皮尔逊相关分析表明,头发生物标记与唾液生物标记之间存在中等程度的一致性(ps<0.01),相关系数分别为0.452(皮质醇)、0.380(脱氢表雄酮)和0.336(比值)。2.以85名大学生为被试,采用追踪设计,采集三次1厘米的头发样本,每隔半年采集一次。统计结果表明,头发生物标记存在弱至中等的长期相对稳定性(ps<0.01),类内相关系数(ICC)分别为0.501(皮质醇)、0.689(脱氢表雄酮)和0.580(比值)。头发脱氢表雄酮存在长期绝对稳定性(p=0.06),但头发皮质醇和比值不存在长期绝对稳定性(ps<0.05)。3.以海洛因成瘾美沙酮维持治疗患者、大麻成瘾但戒除者、冰毒成瘾者和冰毒强戒者三类HPA轴功能异常的人群为被试,验证基于头发生物标记的多指标评价体系的有效性。横断研究结果发现,海洛因成瘾美沙酮维持治疗患者的头发皮质醇含量与对照组没有显著差异(p=0.051);其头发脱氢表雄酮含量显著低于正常人群(p<0.001)而比值显著高(p<0.01)。大麻成瘾戒除患者头发脱氢表雄酮含量显著低于正常对照组人群(p<0.001),比值显著高(p<0.01),但皮质醇含量无差异(p>0.05)。横断和追踪研究结果均发现,冰毒滥用者不同戒毒阶段的头发皮质醇、脱氢表雄酮含量和比值差异显著(p<0.001;p<0.001;p<0.05)。这表明,多指标评价体系可以有效地评估上述模型人群HPA轴长期活性的差异,并且较之单一的皮质醇标记,多指标体系可能更全面、准确地评测HPA轴长期活性。4.以大学生和成年人为被试,分别考察压力感知程度和抑郁程度不同的被试之间生物标记水平的差异。结果发现,压力感知高的大学生,其头发皮质醇/脱氢表雄酮比值显著低于压力感知低的被试(p<0.05),但两者之间的头发皮质醇和头发脱氢表雄酮含量无差异(ps>0.05);对于成年人来说,头发皮质醇和头发脱氢表雄酮含量及其比值均差异不显著(ps>0.05)。抑郁程度高的大学生头发脱氢表雄酮和比值显著高于抑郁程度低的大学生(ps<0.05),但两者之间头发皮质醇不存在显著差异(p>0.05);不同抑郁水平的成年人被试头发脱氢表雄酮水平存在显著差异(p<0.05),但两者之间头发皮质醇和比值不存在显著差异(ps>0.05)。这表明,较之单一的皮质醇标记,多指标评估体系能更全面、敏感地评测不同应激水平下健康被试的HPA轴长期活性的差异。总之,较之传统的皮质醇标记,本研究所开发的基于头发皮质醇、脱氢表雄酮和皮质醇/脱氢表雄酮比值的多指标体系可能更全面、准确地评估HPA轴的长期活性。