两类药物目标分子的合成及分析

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氯硝柳胺(Niclosamide),别名为灭绦灵等,其化学名4’-硝基-2’,5-二氯水杨苯酰胺,为一种广谱杀虫药;既可作为医药也可作为农药使用,是目前世界卫生组织推荐使用的唯一灭螺化学药。由于美国专利合成与提纯方法过于简单且产率较低,纯度达不到医药级纯度。本论文对氯硝柳胺合成及精制尝试过多种改进方案,通过选择不同脱水剂来比较脱水效率,选取最佳脱水试剂;通过选择不同溶剂以提高反应温度,确定合适反应条件;改变合成路线以提高最终产率,但均未达到理想结果。因5-氯水杨酸和邻氯对硝基苯胺在溶剂中溶解性不好,选择相转移催化绿色化学工艺使产率达83~85%,比专利产率仅55~65%提高近20%。在精制粗品时,以不同溶剂萃取和重结晶,但纯度只94~96%,仍达不到医药要求。最后采用氯硝柳胺粗品与有机胺成盐继酸性水解精制产品,通过HPLC内标法测定其纯度达99%以上,符合医药级标准,回收率高达≧97%,产品质量稳定。 奈达铂(Nedaplatin)是第二代铂类抗肿瘤药物,其化学名为顺二氨基甘醇酸铂,1995年在日本首次获准上市,CAS号为95734-82-0;用于治疗头颈部肿瘤,小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等。奥沙利铂(Oxaliplatin)是第三代铂类抗肿瘤药物,其化学名为(1R-反式)-(1,2-环己二胺-N,N’)[草酸(2-)-O,O’]合铂,1996年10月在法国率先上市,CAS号为61825-94-3;作为已上市的第一个环己烷二氢基络铂类化合物,奥沙利铂通过产生烷化结合物作用于DNA,形成链内和链间交联,从而抑制DNA的合成及复制;也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物,对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种瘤株有效,未出现顺铂肾脏毒性,亦无卡铂骨髓毒性。在合成过程中,为不与专利冲突且克服原料价昂和缺乏之虞,设计了完全不同于现有方法的合成路线:均以氯铂酸钾与对应原料通过还原、络合、氯和碘离子交换,分别得二硝基二胺合铂(Ⅱ)与二硝基-反-L-环己二胺合铂(Ⅱ),继经离子交换后产物再分别与对应原料反应得相应目标产物。为进一步提高产率,优化合成路线,还原时为避免其它无机离子而选用有机还原剂,同时还对反应物料配比进行优化,总收率分别达46%(奈达铂五步)和43%(奥沙利铂四步)。对目标产物通过液相色谱和红外分析,与对照品一致。
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