小分子化合物抑制白血病细胞生长的分子机制研究

来源 :上海交通大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:shyfan
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
急性髓细胞白血病(AML)是一类高度异质性的恶性血液病,主要特征为源自恶性造血干/组细胞的髓系白血病细胞累积。成人白血病患者中有25%的病人是AML患者,并且随着年龄的增加发病率增高,故AML患者以老年人居多。尽管约70-80%的AML病人在接受初次化疗后能够获得完全缓解,但大多数病人都会复发,导致治疗失败而死亡。因此,需要研发出比传统化疗药物更为有效、毒副作用更低的药物,以优化AML的治疗。本研究主要致力于两种潜在先导化合物抗白血病活性的分子机理研究,为开发新的AML治疗药物提供一定的基础。虫草素是蛹虫草的主要活性成分,结构与腺苷类似,具有多种抗肿瘤活性。关于虫草素的研究很多,然而其抗肿瘤机制仍有待进一步阐明。本研究发现虫草素能够通过诱导细胞凋亡来抑制AML细胞系NB4和U937的生长。进一步的研究表明,虫草素通过促进p53蛋白的累积,增加细胞色素c的释放,激活caspase-9,引发线粒体途径的细胞凋亡。虫草素还可以抑制ERK的磷酸化,从而阻断MAPK信号通路,使得细胞对凋亡信号更为敏感。同时我们还发现,虫草素能够抑制cyclin A2、cyclin E、CDK2的表达,引起细胞周期的阻滞。深入的研究表明,虫草素诱导DNA损伤,激活Chk2-Cdc25A信号通路,促进Cdc25A的降解,使得CDK2不能被去磷酸化激活,最终造成S期的阻滞。综上所述,虫草素通过诱导DNA的损伤引起细胞周期阻滞和细胞凋亡,从而抑制NB4和U937细胞的生长。海洋萜类化合物与陆地萜类化合物不同,它们具有许多新的骨架结构,并展现出抗肿瘤、抗炎症、抗菌等多种生物活性。Sesterstatin4/5是一种scalarane型二倍半萜类海洋天然产物,具有良好的抗肿瘤活性。在本研究中,我们检测了sesterstatin 4/5类似物及其中间体的抗白血病活性,发现包括ZEG-2、ZEG-10、ZEG-11、ZEG-14、ZEG-15在内的一组化合物能够有效抑制HL-60细胞的生长。进一步的研究发现,ZEG-14和ZEG-15诱导了caspase依赖的细胞凋亡。并且,它们能够通过下调表达cyclin A2、cyclin E、CDK2、CDK4,抑制Rb蛋白的磷酸化,引起G0/G1期的阻滞。同时,研究还发现,ZEG-14和ZEG-15诱导了DNA的损伤,激活了ATM/ATR信号通路,促进Cdc25A的降解,使得CDK2和CDK4处于非激活状态,引起Rb磷酸化受阻,造成细胞周期的阻滞。综上所述,ZEG-14和ZEG-15能够通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞来抑制HL-60细胞的生长。
其他文献
就业形势严峻、就业困难是当前我国大学毕业生面临的重要问题,加强校企合作成为了高校解决就业问题的一个途径。以北部湾大学为例,从校企文化融合的视角提出提高大学生专业能
职业卫生法规及管理与国家的历史、体制有关,因此它在各国的情况大不一样.美国联邦政府管理职业卫生历史不长,自1970年美国国会正式颁布职业安全与卫生法后,才在全美逐步形成
钣金成形技术作为现代制造业非常重要的一部分,在航空航天、汽车总装和兵器兵工行业应用广泛。不合理的工艺参数选取会引起如起皱、破裂等成形缺陷发生在模面上,影响产品的成
朝鲜族属于跨中国和朝鲜两国而居的跨境民族,历来重视教育,是我国受教育程度最高的少数民族。文章针对近年来朝鲜族教育存在的由于人口外流导致学生人数减少,教师队伍不稳定,
在职中化学教学中,教师应采取有效的教学方法,提高学生化学学习的质量,同时引导学生养成独立思考的习惯,发挥学生的主观能动性,从而完成相关的化学学习任务,促进学生化学学习
近几年来,日益加快的生活节奏,直接推动了国内麦片市场的快速发展,麦片产品以倡导“谷类天然均衡营养”为理念,迎合了人们对于快速、便捷、健康饮食的现实需要,消费者群体不断扩大
报纸
河流中的挡水建筑物阻断了上下游物质、能量的交换,破坏了原始生态系统的稳定,因此开展过鱼设施的相关研究对流域生态系统的多样性及河流生境的连续性修复具有重要意义。本文
篮球不仅具有娱乐性和趣味性,而且还有一定的竞技性和观赏性,是深受大学生喜爱的运动项目之一。它不仅可以培养学生的团队协作精神,而且能够提高学生的体育意识和综合素质。
针对国内建筑信息建模(BIM)标准研究与实际应用脱节的现状,以中国建筑信息建模标准(CBIMS)框架为基础,以Autodesk公司商业软件Revit为研究平台,以BIM构件为研究对象,将国际通