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第一部分 GDF11对肥胖相关胰岛素抵抗的影响 目的：GDF11是TGF-β超家族的成员之一，我们的前期研究发现，相比于正常小鼠，肥胖伴胰岛素抵抗（ IR）的小鼠其血清及肝脏的GDF11水平明显下降。肝脏在代谢中起着至关重要的作用，肥胖常引起肝脏脂质聚积及IR。本研究拟采用棕榈酸（PA）诱导的HepG2构建胰岛素抵抗模型，从肝代谢角度探讨GDF11对肥胖相关IR的影响。 方法：（1）采用高脂饮食建立肥胖小鼠模型。IPGTT和ITT试验分别检测小鼠糖耐量和胰岛素敏感性。ELISA法检测小鼠血清GDF11水平。Western blot和实时定量PCR（RT-PCR）检测肝脏中GDF11蛋白和mRNA的表达水平。（2）体外采用PA诱导HepG2肝细胞构建胰岛素抵抗（IR）模型，并检测其GDF11的蛋白和mRNA表达水平。（3）给与GDF11干预PA诱导后的HepG2细胞，测定甘油三酯和胆固醇水平，并检测胰岛素刺激后P-AKT/AKT的蛋白表达，以及G-6-Pase和PEPCK的mRNA表达水平。 结果：（1）体内实验：相比于低脂组，高脂组（HFD）小鼠体重及肝脏重量明显增加，胰岛素敏感性降低。HFD小鼠血清及肝组织中GDF11表达下降（P＜0.05）。（2）体外实验：与对照组相比，PA诱导后HepG2的GDF11蛋白及mRNA表达降低（P＜0.05），甘油三酯及胆固醇水平增加，P-AKT/AKT表达降低，PEPCK和G-6-Pase的mRNA表达增加（P＜0.05）。（3）与PA组相比，GDF11联合PA干预组的甘油三酯及胆固醇水平、P-AKT/AKT蛋白表达以及PEPCK和G-6-Pase的mRNA表达均无明显变化（P＞0.05）。 结论：本研究发现肥胖诱导小鼠的血清及肝组织GDF11表达明显降低。PA诱导的HepG2的GDF11表达也明显降低，但GDF11干预不能改善PA诱导HepG2肝细胞的脂质聚积及IR。 第二部分 GDF11对棕榈酸诱导的巨噬细胞的影响及机制探讨 目的：肥胖与慢性炎症密切相关。我们前期研究发现肥胖小鼠炎症水平升高，GDF11水平下降。GDF11是TGF-β超家族的成员之一， TGF-β能抑制巨噬细胞的炎症反应，有研究表明GDF11能够减轻内皮炎症，从而减缓小鼠的动脉粥样硬化。因此，我们推测GDF11具有抗炎作用。本研究拟采用PA干预RAW264.7巨噬细胞引起炎症反应，观察GDF11对巨噬细胞炎症的影响并探讨可能机制。 方法：（1）ELISA法检测肥胖小鼠血清IL-6、TNF-α水平。（2）采用PA诱导RAW264.7细胞炎症反应。Western blot及RT-PCR检测GDF11的蛋白和mRNA表达。（3）GDF11干预PA诱导的RAW264.7细胞，检测上清中 IL-6、TNF-α水平，以及细胞 P-smad2/smad2、P-smad3/smad3及 P-JNK/JNK的蛋白表达水平。（4）采用 SB431542（smad2/3抑制剂）预处理后，再给与GDF11干预PA诱导的RAW264.7， ELISA检测细胞上清中IL-6、TNF-α水平，Western blot检测P-JNK/JNK的表达水平。 结果：（1）体内实验：相比于低脂组，肥胖小鼠血清中IL-6、TNF-α增加，GDF11下降；（2）与对照组相比，PA干预后 RAW264.7的， GDF11蛋白和mRNA表达降低（P＜0.05）；（3）相比与PA处理组，GDF11与PA联合处理组IL-6、TNF-α水平降低，P-JNK/JNK蛋白表达水平降低，P-samd2/smad2、P-smad3/smad3蛋白表达水平明显增加（P＜0.05）（；4）与GDF11处理组相比，SB431542预处理组上清中IL-6、TNF-α水平增高，P-JNK/JNK的表达水平增高（P＜0.05）。 结论：本研究发现PA诱导RAW264.7细胞的GDF11表达明显降低。GDF11通过Smad2/3途径抑制JNK，改善PA诱导RAW264.7巨噬细胞的炎症反应。