【摘 要】
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背景随着社会老龄化,乳腺癌的发病率逐年升高,且死亡率与年龄成正比,老年乳腺癌成为了社会及家庭的沉重负担。自噬在自噬相关基因（Autophagy-related gene,ARG）的调控下进行,在正常生理条件下可以清除体内衰老细胞器和异常长寿蛋白,有利于维持细胞稳态;然而一旦肿瘤形成,自噬反过来又成为了癌细胞存活的保护机制,为多种癌细胞提供丰富的营养。此外,自噬可能与免疫相互影响。然而,目前自噬对老
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背景随着社会老龄化,乳腺癌的发病率逐年升高,且死亡率与年龄成正比,老年乳腺癌成为了社会及家庭的沉重负担。自噬在自噬相关基因（Autophagy-related gene,ARG）的调控下进行,在正常生理条件下可以清除体内衰老细胞器和异常长寿蛋白,有利于维持细胞稳态;然而一旦肿瘤形成,自噬反过来又成为了癌细胞存活的保护机制,为多种癌细胞提供丰富的营养。此外,自噬可能与免疫相互影响。然而,目前自噬对老年女性乳腺癌预后的影响仍不清楚,探索ARG在预后分层中的潜在临床效用,将有助于促进老年乳腺癌患者个体化预后预测。目的1.探索与老年女性乳腺癌预后相关的ARG,建立ARG风险评分,并探索这些预后相关的ARG参与的生物学过程。2.建立基于ARG风险评分的列线图预测老年女性乳腺癌患者的预后。研究方法和结果1.数据来源:从 TCGA（The Cancer Genome Atlas,https://portal.gdc.cancer.gov/）数据库获取504例年龄在60岁及以上的女性乳腺癌患者肿瘤组织RNA-seq转录组数据及临床信息。从人类自噬数据库（HADb,http://www.autophagy.lu/）下载得到人类自噬相关基因列表,共232个ARGs。从TIMER 数据库（https://cistrome.shinyapps.io/timer/）获取了老年女性乳腺癌各个样本B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、中性粒细胞、树突状细胞及巨噬细胞的浸润情况。2.以7:3的比例将TCGA老年女性乳腺癌患者队列分为训练组（n=356）和验证组（n=148）。在训练集中应用Cox回归分析得到ARG风险评分=（-0.092×CAMKK2 的表达值）+（0.006×EIF4EBP1 的表达值）+（0.144×ATG4A 的表达值）+（0.108×MAPK9的表达值）+（0.054×VAMP3的表达值）。计算各个样本的风险分数,根据风险分数中位值0.896将患者分为高低风险两组,Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,并使用对数秩检验评估高风险组和低风险组之间总生存期存在显著差异（P=1.226e-07）。3.我们进一步对预后相关的5个ARG进行了差异分析及功能分析:差异分析表明在高风险组 EIF4EBP1（P＜0.05）、ATG4A（P＜0.001）、MAPK9（P＜0.001）、VAMP3（P＜0.001）表达上调,CAMKK2（P＜0.001）表达下调;基因本体论（GO）和《京都议定书基因与基因组百科全书》（KEGG）富集分析结果表明5个ARGs主要参与调控转录、翻译等生物学过程;参与了以下信号通路:自噬（动物）信号通路、AMPK信号通路、ErbB信号通路等;免疫浸润分析表明高风险组患者的巨噬细胞、中性粒细胞、CD8+T细胞及树突状细胞浸润水平较高（P值分别为0.038、0.0057、0.0019和0.042）。4.在训练集中,通过Cox回归分析构建了一个包括是否接受药物治疗、淋巴结状态和ARG风险评分的列线图,C-index为0.755（95%CI:0.653-0.857）,预测老年乳腺癌患者1年,3年和5年生存率的ROC曲线下面积分别为0.729（95%CI:53.79-91.99）,0.757（95%CI:64.64-86.77）和 0.693（95%CI:54.30-84:32）;在验证集中,列线图 C-index 为 0.754（95%CI:0.629-0.879）,预测老年乳腺癌患者1年,3年和5年生存率的ROC曲线下面积分别为0.873（95%CI:75.10-99.51）,0.83（95%CI:69.37-96.59）和 0.791（95%CI:63.54-94.73）。结论1.ARG风险评分可以识别高风险老年乳腺癌患者,高风险组患者较低风险组患者预后更差,且高风险组患者的巨噬细胞、中性粒细胞、CD8+T细胞及树突状细胞浸润水平较高。2.基于ARG风险评分、是否接受药物治疗、淋巴结状态的列线图可以作为一种可靠的预后预测办法,帮助医生有效地识别出60岁以上的乳腺癌高危患者,实现临床个体化治疗。
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