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肺癌是严重威胁人类健康和生命的常见恶性肿瘤，是全球恶性肿瘤死亡的首要原因之一。85％肺癌患者系非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLS)，其中约2/3的NSCLC病人确诊时已达肺癌中晚期(Ⅲ期或Ⅳ期NSCLS)。该类NSCLS患者已失去手术治疗的最佳时机，五年生存率极低;此类患者临床治疗目的以延长病人无疾病进展的生存时间为主。近年，虽然在晚期NSCLC治疗方法上已获长足进步，但临床主要治疗仍以铂类化疗药物为标准一线化疗方案控制病情。化疗药物直接、间接作用于细胞内遗传物质DNA分子，产生大量诸如DNA加合物、DNA单链断裂、DNA双链断裂以及DNA交联等多种类型的DNA损伤、诱发细胞凋亡，从而达到杀死细胞的目的。由于铂类化疗药物在患者体内没有特异的靶向性，因此在杀死肿瘤细胞的同时也导致正常机体细胞死亡。所以化疗相关不良毒副作用事件，包括血液学毒性和胃肠道不良反应以及神经系统毒性等，是晚期NSCLC患者治疗方案制定和实施过程中的面临的主要问题。 本研究中我们关注于研究铂类制剂为基础的联合化疗方案在晚期肺癌治疗过程中产生化疗毒副反应的个体间差异性与p53-介导凋亡途径相关遗传多态性之间的关系。正常机体细胞中p53蛋白参与并介导DNA损伤反应。p53-介导凋亡途径的相关基因主要涉及MDM2和p53基因。我们调查了p53 codon72即p53p.Pro72Arg(rs1042522)、MDM2 SNP309即c.14+309T＞G(rs2079744)和MDM2C1797G即c.-461C＞G(rs937282)基因多态位点与NSCLC患者在铂类制剂基础的联合化疗方案治疗过程中毒副反应发生率之间的关系。 分析结果表明，晚期NSCLC患者，尤其是年轻患者(57岁以下)或腺癌患者人群中，铂类制剂化疗相关毒性与MDM2 c.14+309T＞G(SNP309)多态性位点间存在显著关联。我们发现在携带MDM2 c.-461C＞G(C1797G)杂合基因型的NSCLC患者中化疗相关胃肠道毒性的发生率显着高于C/C基因型的NSCLC患者(10.8％ vs.4.4％，p=0.032)。MDM2基因单倍型分析结果也表明:NSCLC患者中铂类制剂化疗相关毒性与MDM2 c.-461C＞G(C1797G)-MDM2c.14+309T＞G(SNP309)单倍型相关。此外，我们还发现NSCLC患者，尤其是老年患者（＞57岁）和腺癌患者人群的铂类制剂化疗相关胃肠道毒性与p53p.Pro72Arg多态性位点间存在显著关联。 本研究结果表明:非小细胞肺癌患者铂制剂为基础的联合化疗过程中，p53p.Pro72Arg、MDM2 c.14+309T＞G(SNP309)和MDM2 c.-461C＞G(C1797G)与严重的化疗相关毒副反应发生相关。MDM2c.14+309T＞G(SNP309)很可能作为一个有临床意义的预测性分子标记物，预测非小细胞肺癌患者在铂类制剂为基础的化疗过程中相关不良事件的发生。