Lck是一种在T细胞和自然杀伤细胞中限制性表达的非受体型蛋白酪氨酸激酶。它能活化T细胞受体信号(TCR)通路并触发一连串的下游信号通路，导致细胞因子（如白介素IL-2，干扰素-γ）的产生，从而引起相应的免疫反应。在正常情况下，Lck的表达和活性是受到限制的。当受到某些外界因素的刺激时，Lck的表达和活性异常，从而引起一些自身免疫性疾病、炎症和过敏性疾病。此外，Lck激酶在其他细胞中的异常表达也可以诱发细胞发生病变如结肠癌和小细胞肺癌的发生。因此，选择性的Lck抑制剂能为T细胞介导的自身免疫性疾病、慢性器官移植排异反应及相关疾病提供良好的治疗。许多天然产物如大黄素、熏草菌素、丹宁卡、白皮杉醇及黄酮类等，以及嘧啶苯并咪唑类似物、苯并噻唑类和氨基嘧啶类衍生物等对Lck激酶具有很好的抑制作用，对这些天然产物及衍生物与Lck激酶相互作用的研究有助于寻找新型的Lck抑制剂。目前关于这些化合物的提取、合成与药理的研究已取得了很大的进展，但这些化合物的结构及其活性的关系以及它们与蛋白受体的相互作用机理尚鲜有报道，所以，对这些化合物进行定量构效关系(QSAR)、对接分析、作用机理及分子设计的理论研究是一项非常有意义的工作。本论文选取几类具有良好Lck抑制活性的中药提取物及其衍生物、嘧啶苯并咪唑类似物和氨基嘧啶类衍生物为研究对象，运用比较分子力场分析法(CoMFA)、比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)、分子对接和分子动力学模拟等方法对这些化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)和作用机理的研究。探索了几类中药提取物与Lck激酶受体相互作用的内在本质，分析它们抑制活性差异的内在原因。同时，通过计算，建立了具有良好统计质量和可靠预测能力的3D-QSAR模型，获得了抑制剂的结构特征及其与各靶点蛋白潜在的作用位点和可能的作用模式，并在此基础上，设计了一些具有较高活性的新的化合物，为实验工作者提供理论参考。本文内容包括以下四个部分：第一章前言，简要介绍Lck激酶的作用机理以及国内外研究现状，对已报道的几类Lck激酶抑制剂可能的作用机理及其理论方面的研究进展进行了系统的总结。简要介绍了目前国内外对抗炎中草药及天然产物的研究概况。简要介绍了计算机辅助药物设计的进展、基本原理和常用方法，并说明了本课题对于新型Lck抑制剂定量构效关系(QSAR)及作用机理理论研究的意义。第二章，采用分子动力学模拟和分子对接的方法，对几类中药提取物及衍生物与Lck激酶的相互作用进行了研究。分析了这些中药提取物及衍生物与Lck激酶可能的结合模式和相互作用本质。探讨了不同天然产物Lck抑制活性差异的内在分子机制，为这些天然产物的优化和结构修饰提供了一定的理论指导。第三章，选取一系列嘧啶苯并咪唑类似物，对其进行了3D-QSAR以及分子对接研究，建立了具有良好统计质量和可靠预测能力的3D-QSAR模型，并获得最佳的对接构象。研究发现抑制剂在活性位点周围受体环境的特征与三维等势图相一致，进一步表明所建立的3D-QSAR模型的可靠性。根据3D-QSAR和分子对接分析的结果，设计了一些具有较高活性的新的化合物。第四章，选取一系列对Lck/Src/KDR具有多重抑制作用的氨基嘧啶衍生物，采用3D-QSAR和分子对接分别从统计学角度和微观角度上研究该类化合物可能的构效关系及其与Lck/Src/KDR蛋白的相互作用。首先，采用3D-QSAR的方法建立合理可靠的理论模型，并对可能影响化合物活性的主要因素进行了详细的讨论。同时，通过分子对接方法获得了该类抑制剂分别与Lck、Src和KDR三个激酶的相互作用关系。此外，通过对比三个蛋白活性位点的异同，探索了该类抑制剂具有多重抑制功能（对Lck、Src和KDR激酶）的内在原因。本章研究为进一步合成新型具有Lck/Src/KDR多重抑制功能的化合物提供了理论参考。最后，对本论文的研究工作作了简要的总结与展望。