【摘 要】
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环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的结合蛋白（CBP）组成的p300/CBP家族是组蛋白乙酰转移酶（HAT）家族主要成员之一,参与细胞周期进展和细胞的生长、分化和发展,是一类非常重要的辅激活因子,可以调节多种关键转录调节因子的功能,与肿瘤的发生密切相关。因此,CBP及其抑制剂越来越受到研究者的关注。本研究以PF-CBP1为先导化合物,以吡咯并[2,3-c]吡啶为母核设计并合成了31个结构新颖的
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环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的结合蛋白（CBP）组成的p300/CBP家族是组蛋白乙酰转移酶（HAT）家族主要成员之一,参与细胞周期进展和细胞的生长、分化和发展,是一类非常重要的辅激活因子,可以调节多种关键转录调节因子的功能,与肿瘤的发生密切相关。因此,CBP及其抑制剂越来越受到研究者的关注。本研究以PF-CBP1为先导化合物,以吡咯并[2,3-c]吡啶为母核设计并合成了31个结构新颖的目标化合物。分子对接结果表明目标化合物与CBP蛋白之间具有较好的相互作用。并据此设计了合成路线进行合成,最终以4-甲基-5-硝基-2-羟基吡啶为起始原料,通过取代、环合、铃木反应、曼尼希反应等步骤合成了3个系列目标化合物,化合物结构经~1H NMR、13C NMR和MS进行表征。以姜黄素为阳性对照,对所合成的31个化合物进行了细胞活性测定。用MTT法,以人肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3为测试细胞株,对所合成的化合物进行了体外细胞抑制活性研究。结果表明大部分目标化合物对A549和PC-3都有一定的抑制活性,且经过进一步活性测试发现目标化合物B9、B11、C5、C8和C10对人肺癌细胞A549,C5和C8对人前列腺癌细胞PC-3的抑制率较其他化合物好且强于阳性对照;氢键作用多且对接效果好的化合物的活性更好;含氟的C系列化合物的抗肿瘤活性优于A和B系列化合物,并且盐酸盐化合物以及取代基体积较小的化合物的活性也优于其它化合物。
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