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脑卒中已经成为我国成年人的首位致死和致残病因，是我国面临的重大公共卫生问题。传统的危险因素如高血压、糖尿病、肥胖、缺乏体育锻炼、吸烟和饮酒等均是促进脑卒中发生的重要因素。除此之外，睡眠对包括脑卒中在内的健康结局的影响也越来越引起学者们的关注。近年来的流行病学研究表明，短的或长的睡眠时间与脑卒中发病风险升高密切相关。但既往的研究大多是在欧美人群中开展且研究结果并不一致，而且关于睡眠时间和脑卒中不同亚型发病风险的关联性研究很少。我国现有的睡眠时间和脑卒中的关联性研究多是横断面或病例-对照研究设计，流行病学证据等级更高的大样本量前瞻性队列研究则十分缺乏。另外，午睡是亚洲尤其是我国居民常见的生活方式，其对健康结局的影响值得探讨。目前，关于午睡时间与脑卒中及其亚型发病风险的大样本量前瞻性研究还较少。此外，作为睡眠的重要评价指标之一，睡眠质量与脑卒中发病风险的关联性以及睡眠质量对睡眠时间与脑卒中发病关联是否存在修饰作用尚不清楚。
基于此，本论文首先探讨了中老年人群夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量的影响因素；然后，基于大样本前瞻性队列分析了夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量与脑卒中及其亚型发病风险的关联性；最后，采用孟德尔随机化(mendelian randomization, MR)方法，进一步探讨夜间睡眠时间与脑卒中发病的因果关联性。本论文主要包括以下三个部分：
第一部分中老年人群夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量的影响因素
目的：探讨影响中老年人群睡眠时间和睡眠质量的主要生活方式和职业因素。
方法：本研究在东风-同济队列基线调查27009人和第一次随访新入队列的14120人中排除基线患脑卒中、冠心病(coronary heart disease, CHD)、癌症以及睡眠信息缺失者后，共纳入32324名研究对象。采用多项Logistic回归模型分析人口学特征、社会经济状况、个人健康状况、主要生活方式以及职业因素倒班等与夜间睡眠时间和午睡时间的关联性；采用Logistic回归模型分析以上多因素与睡眠质量的关联性；此外，在同时参加基线和第一次随访调查的人群(N=24175)中排除基线患脑卒中、CHD、癌症及睡眠信息缺失者后纳入17879人，采用多项Logistic回归模型分析以上多因素与夜间睡眠时间5年间变化值的关联性。
结果：32324名研究对象的平均夜间睡眠时间为8.09±1.02h，其中23.86%的研究对象夜间睡眠时间≥9h；62.23%的研究对象有午睡的习惯，7.61%的研究对象的午睡时间＞90min；11.22%的研究对象自报睡眠质量差。夜间睡眠时间的影响因素分析的结果显示，男性和未婚与夜间睡眠时间过长(≥9h)存在正向关联；而文化程度较高和锻炼则与夜间睡眠时间过长存在负向关联。在午睡时间的影响因素分析中发现，男性、BMI≥24kg/m2、现在吸烟、现在饮酒和高血压是午睡时间过长(＞90min)的危险因素；而文化程度较高及锻炼则是午睡时间过长的保护因素。在睡眠质量的影响因素分析中发现，女性、离异/丧偶、糖尿病、高血脂和既往倒班是睡眠质量差的危险因素；锻炼则是睡眠质量差的保护因素。此外，年龄≥65岁、离异/丧偶和吸烟与5年间夜间睡眠时间增加存在正向关联；而文化程度较高则与5年间夜间睡眠时间增加存在负向关联。
结论：性别、BMI、文化程度、婚姻状况、吸烟、饮酒和锻炼等均是影响中老年人群夜间睡眠时间和午睡时间的重要因素。女性、离异/丧偶、糖尿病、高血脂和既往倒班可能是导致中老年人群睡眠质量差的危险因素。
第二部分夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量与脑卒中发病风险的前瞻性队列研究
目的：前瞻性研究证据表明，短的或长的睡眠时间与脑卒中发病风险升高相关，但研究结果并不一致，且对于脑卒中不同亚型以及午睡时间的研究较少。本研究基于东风-同济队列，采用前瞻性研究方法探讨夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量与脑卒中及其亚型发病风险之间的关联性，并进一步分析了夜间睡眠时间的5年变化值与脑卒中发病风险之间的关联性。
方法：在东风-同济队列中排除基线患脑卒中、CHD或肿瘤等重大疾病、睡眠信息缺失和失访者后，共纳入31750名研究对象。本研究以新发脑卒中为随访结局，随访截止日期为2016年12月31日。采用Cox比例风险模型计算夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量与脑卒中及其亚型(缺血性和出血性脑卒中)发病风险关联的风险比(hazard ratio, HR)和95%置信区间(confidence interval, CI)。此外，在同时参与东风-同济队列2008年基线调查和2013年第一次随访调查的人群中排除第一次随访前患脑卒中、CHD、肿瘤以及两次调查中睡眠信息缺失者后纳入15624名研究对象，采用Cox比例风险模型分析夜间睡眠时间的5年变化值与脑卒中发病风险的关联性。
结果：与夜间睡眠时间7-<8h者相比，夜间睡眠时间≥9h者脑卒中发病风险增加了23%(HR, 1.23;95%CI, 1.07-1.41)。与午睡时间1-30min的个体相比，午睡时间＞90min的个体脑卒中发病风险增加了25%(HR, 1.25;95%CI, 1.03-1.53)。脑卒中亚型的分析结果显示，夜间睡眠时间≥9h和午睡时间＞90min均与缺血性脑卒中发病风险增加显著相关，但与出血性脑卒中发病无显著关联。与睡眠质量好的个体相比，睡眠质量差的个体缺血性和出血性脑卒中发病风险均显著升高。与夜间睡眠时间7-<8h且午睡时间1-30min者相比，夜间睡眠时间≥9h且午睡时间＞90min者脑卒中发病风险增加了85%(HR, 1.85;95%CI, 1.28-2.66)；与夜间睡眠7-<8h且睡眠质量好的个体相比，夜间睡眠时间≥9h且睡眠质量差的个体脑卒中发病风险增加了82%(HR, 1.82;95%CI, 1.33-2.48)。此外，与5年间夜间睡眠时间保持7-9h的个体相比，持续长的夜间睡眠时间(≥9h)的个体和夜间睡眠由7-9h增加到≥9h的个体脑卒中的发病风险分别增加了35%(HR, 1.35;95%CI, 1.01-1.82)和44%(HR, 1.44;95%CI, 1.12-1.86)。
结论：夜间睡眠时间≥9h和午睡时间＞90min均显著增加脑卒中的发病风险,尤其是缺血性脑卒中的发病风险。睡眠质量差与缺血性和出血性脑卒中发病风险升高均显著相关。而且，长的夜间睡眠时间和长的午睡时间，长的夜间睡眠时间和睡眠质量差对脑卒中发病存在联合作用。此外，持续长的夜间睡眠时间(≥9h)或夜间睡眠时间延长均与脑卒中发病风险增加相关。本研究结果提示保持长期稳定且适度的夜间睡眠时间、适度的午睡时间和好的睡眠质量对于预防脑卒中有重要的公共卫生学意义。
第三部分夜间睡眠时间与脑卒中发病风险关联的孟德尔随机化研究
目的：以上研究表明长的睡眠时间与脑卒中发病风险升高显著相关，但该关联可能受到潜在混杂因素的影响，二者间是否存在因果关联性并不明确。本研究进一步采用孟德尔随机化方法，探讨夜间睡眠时间与脑卒中发病是否存在因果关联性。
方法：在东风-同济队列已进行全基因组芯片检测的7601人中排除睡眠信息缺失和肿瘤患者后，共纳入7375人进行孟德尔随机化分析。基于东风-同济队列人群夜间睡眠时间的全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)结果并结合已有文献，筛选与夜间睡眠时间相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点作为工具变量。采用基因风险评分法(genetic risk score, GRS)和逆方差加权法(the inverse-variance weighting method, IVW)评估夜间睡眠时间和脑卒中发病之间是否存在因果关联性。
结果：东风-同济队列人群夜间睡眠时间的GWAS研究共发现14个SNP位点与夜间睡眠时间的关联强度达到了显著性水平(P≤5×10-6)。同时，结合已有文献报道筛选的6个夜间睡眠时间相关的SNP位点，本研究共纳入20个SNP位点作为工具变量。加权GRS法和IVW法研究结果均表明，夜间睡眠时间每增加1h，新发脑卒中的风险无显著性变化(加权GRS法:OR,0.97;95%CI,0.71-1.32;IVW法:OR,0.97;95%CI,0.72-1.31)。
结论：本研究未发现夜间睡眠时间与脑卒中发病存在因果关联性。由于本部分样本量偏小，夜间睡眠时间与脑卒中发病是否存在因果关联性仍需在更大样本量、更具代表性的人群中进一步验证。
基于此，本论文首先探讨了中老年人群夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量的影响因素；然后，基于大样本前瞻性队列分析了夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量与脑卒中及其亚型发病风险的关联性；最后，采用孟德尔随机化(mendelian randomization, MR)方法，进一步探讨夜间睡眠时间与脑卒中发病的因果关联性。本论文主要包括以下三个部分：
第一部分中老年人群夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量的影响因素
目的：探讨影响中老年人群睡眠时间和睡眠质量的主要生活方式和职业因素。
方法：本研究在东风-同济队列基线调查27009人和第一次随访新入队列的14120人中排除基线患脑卒中、冠心病(coronary heart disease, CHD)、癌症以及睡眠信息缺失者后，共纳入32324名研究对象。采用多项Logistic回归模型分析人口学特征、社会经济状况、个人健康状况、主要生活方式以及职业因素倒班等与夜间睡眠时间和午睡时间的关联性；采用Logistic回归模型分析以上多因素与睡眠质量的关联性；此外，在同时参加基线和第一次随访调查的人群(N=24175)中排除基线患脑卒中、CHD、癌症及睡眠信息缺失者后纳入17879人，采用多项Logistic回归模型分析以上多因素与夜间睡眠时间5年间变化值的关联性。
结果：32324名研究对象的平均夜间睡眠时间为8.09±1.02h，其中23.86%的研究对象夜间睡眠时间≥9h；62.23%的研究对象有午睡的习惯，7.61%的研究对象的午睡时间＞90min；11.22%的研究对象自报睡眠质量差。夜间睡眠时间的影响因素分析的结果显示，男性和未婚与夜间睡眠时间过长(≥9h)存在正向关联；而文化程度较高和锻炼则与夜间睡眠时间过长存在负向关联。在午睡时间的影响因素分析中发现，男性、BMI≥24kg/m2、现在吸烟、现在饮酒和高血压是午睡时间过长(＞90min)的危险因素；而文化程度较高及锻炼则是午睡时间过长的保护因素。在睡眠质量的影响因素分析中发现，女性、离异/丧偶、糖尿病、高血脂和既往倒班是睡眠质量差的危险因素；锻炼则是睡眠质量差的保护因素。此外，年龄≥65岁、离异/丧偶和吸烟与5年间夜间睡眠时间增加存在正向关联；而文化程度较高则与5年间夜间睡眠时间增加存在负向关联。
结论：性别、BMI、文化程度、婚姻状况、吸烟、饮酒和锻炼等均是影响中老年人群夜间睡眠时间和午睡时间的重要因素。女性、离异/丧偶、糖尿病、高血脂和既往倒班可能是导致中老年人群睡眠质量差的危险因素。
第二部分夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量与脑卒中发病风险的前瞻性队列研究
目的：前瞻性研究证据表明，短的或长的睡眠时间与脑卒中发病风险升高相关，但研究结果并不一致，且对于脑卒中不同亚型以及午睡时间的研究较少。本研究基于东风-同济队列，采用前瞻性研究方法探讨夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量与脑卒中及其亚型发病风险之间的关联性，并进一步分析了夜间睡眠时间的5年变化值与脑卒中发病风险之间的关联性。
方法：在东风-同济队列中排除基线患脑卒中、CHD或肿瘤等重大疾病、睡眠信息缺失和失访者后，共纳入31750名研究对象。本研究以新发脑卒中为随访结局，随访截止日期为2016年12月31日。采用Cox比例风险模型计算夜间睡眠时间、午睡时间和睡眠质量与脑卒中及其亚型(缺血性和出血性脑卒中)发病风险关联的风险比(hazard ratio, HR)和95%置信区间(confidence interval, CI)。此外，在同时参与东风-同济队列2008年基线调查和2013年第一次随访调查的人群中排除第一次随访前患脑卒中、CHD、肿瘤以及两次调查中睡眠信息缺失者后纳入15624名研究对象，采用Cox比例风险模型分析夜间睡眠时间的5年变化值与脑卒中发病风险的关联性。
结果：与夜间睡眠时间7-<8h者相比，夜间睡眠时间≥9h者脑卒中发病风险增加了23%(HR, 1.23;95%CI, 1.07-1.41)。与午睡时间1-30min的个体相比，午睡时间＞90min的个体脑卒中发病风险增加了25%(HR, 1.25;95%CI, 1.03-1.53)。脑卒中亚型的分析结果显示，夜间睡眠时间≥9h和午睡时间＞90min均与缺血性脑卒中发病风险增加显著相关，但与出血性脑卒中发病无显著关联。与睡眠质量好的个体相比，睡眠质量差的个体缺血性和出血性脑卒中发病风险均显著升高。与夜间睡眠时间7-<8h且午睡时间1-30min者相比，夜间睡眠时间≥9h且午睡时间＞90min者脑卒中发病风险增加了85%(HR, 1.85;95%CI, 1.28-2.66)；与夜间睡眠7-<8h且睡眠质量好的个体相比，夜间睡眠时间≥9h且睡眠质量差的个体脑卒中发病风险增加了82%(HR, 1.82;95%CI, 1.33-2.48)。此外，与5年间夜间睡眠时间保持7-9h的个体相比，持续长的夜间睡眠时间(≥9h)的个体和夜间睡眠由7-9h增加到≥9h的个体脑卒中的发病风险分别增加了35%(HR, 1.35;95%CI, 1.01-1.82)和44%(HR, 1.44;95%CI, 1.12-1.86)。
结论：夜间睡眠时间≥9h和午睡时间＞90min均显著增加脑卒中的发病风险,尤其是缺血性脑卒中的发病风险。睡眠质量差与缺血性和出血性脑卒中发病风险升高均显著相关。而且，长的夜间睡眠时间和长的午睡时间，长的夜间睡眠时间和睡眠质量差对脑卒中发病存在联合作用。此外，持续长的夜间睡眠时间(≥9h)或夜间睡眠时间延长均与脑卒中发病风险增加相关。本研究结果提示保持长期稳定且适度的夜间睡眠时间、适度的午睡时间和好的睡眠质量对于预防脑卒中有重要的公共卫生学意义。
第三部分夜间睡眠时间与脑卒中发病风险关联的孟德尔随机化研究
目的：以上研究表明长的睡眠时间与脑卒中发病风险升高显著相关，但该关联可能受到潜在混杂因素的影响，二者间是否存在因果关联性并不明确。本研究进一步采用孟德尔随机化方法，探讨夜间睡眠时间与脑卒中发病是否存在因果关联性。
方法：在东风-同济队列已进行全基因组芯片检测的7601人中排除睡眠信息缺失和肿瘤患者后，共纳入7375人进行孟德尔随机化分析。基于东风-同济队列人群夜间睡眠时间的全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)结果并结合已有文献，筛选与夜间睡眠时间相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点作为工具变量。采用基因风险评分法(genetic risk score, GRS)和逆方差加权法(the inverse-variance weighting method, IVW)评估夜间睡眠时间和脑卒中发病之间是否存在因果关联性。
结果：东风-同济队列人群夜间睡眠时间的GWAS研究共发现14个SNP位点与夜间睡眠时间的关联强度达到了显著性水平(P≤5×10-6)。同时，结合已有文献报道筛选的6个夜间睡眠时间相关的SNP位点，本研究共纳入20个SNP位点作为工具变量。加权GRS法和IVW法研究结果均表明，夜间睡眠时间每增加1h，新发脑卒中的风险无显著性变化(加权GRS法:OR,0.97;95%CI,0.71-1.32;IVW法:OR,0.97;95%CI,0.72-1.31)。
结论：本研究未发现夜间睡眠时间与脑卒中发病存在因果关联性。由于本部分样本量偏小，夜间睡眠时间与脑卒中发病是否存在因果关联性仍需在更大样本量、更具代表性的人群中进一步验证。