新型非甾体抗炎药美洛昔康临床主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎及骨炎。作为第一个上市的环氧合酶-2抑制剂，美洛昔康因对炎症介质诱导的环氧合酶-2(COX-2)有高度选择性抑制作用，而具有抗炎效果好，且胃肠道副作用小等优点。但近年来研究证实COX-2在调控肾功能中起重要作用，故COX-2抑制剂可能产生严重的肾脏副作用。国内外上市剂型有片剂、胶囊、注射剂，另有凝胶剂在研。为了方便老年人及肾功能不全病人用药，提高用药安全性及病人顺应性，本文研制了美洛昔康贴剂。 美洛昔康在正辛醇／水中logP为1.91，属于脂溶性小分子药物，适于局部给药。本文采用紫外分光光度法对美洛昔康在不同pH溶液中溶解度(10h)进行测定的同时，采用水平扩散池对不同pH介质中美洛昔康经离体鼠皮的扩散行为进行了比较，结果表明稳态流量随pH值升高而增加；渗透系数比较结果：非解离形药物比离子形更易穿透皮肤，但首要条件是药物要具备一定溶解度。 在此基础上，以pH8的磷酸盐缓冲液作为研究介质，研究了几种常用的渗透促进剂对美洛昔康的经离体大鼠皮肤渗透性的促进作用，结果发现氮酮促渗作用最为显著，但天然物质薄荷亦有明显促渗作用；采用微渗析取样技术联合高效液相色谱测定法研究了氮酮及薄荷对大鼠在体的美洛昔康溶液经皮渗透性的促进作用。结果表明，扩散池法与微渗析法对美洛昔康经皮渗透行为的评价具良好的相关性。 本文在对贴剂各项指标测定方法进行了方法学考察的基础上，采用DSC及TG证实了基质型贴剂常用辅料与药物间无配伍变化；考察 沈阳药科大学硕士学位论文 摘 要了压敏胶型号、增塑剂、交联剂及药物含量对贴剂粘性及释药性影响，以药物的体外渗透性为主要考察指标，综合考虑贴剂的初粘性、持粘性等性能，采用正交试验设计方法对贴剂处方进行了优化，并对优化后处方工艺的质量重现性进行了全面考察，结果本文所制备贴剂压敏胶成膜均匀，粘性适中，释药迅速完全，可保持皮肤表面较高的药物浓度，根据Guy等人对贴剂的定性标准，属皮肤控释型基质型贴剂。 采用局部组织活检方祛，利用HPLC分析技术对大鼠口服或局部给药后美洛昔康在血浆、皮肤及肌肉等组织的分布进行了研究。实验结果表明贴剂给药后血药浓度虽远低于口服给药者，且无明显的峰谷，但局部深层组织中药物的分布高于口服者，说明局部给药在获得较高的局部组织浓度的同时，避免了较高血药浓度所致的副作用。口服组Ts；；n／P与T．u。c；丫P均远小于贴剂组，故贴剂给药后药物传递到局部深层组织主要是药物的直接渗透，并非血液平衡系统传递。本文以微渗析技术对贴剂给药后裸鼠真皮中游离药物浓度进行了在体测定，实验结果表明微渗析所测游离药物浓度远低于局部组织活检祛所测总浓度，提示局部给药时药物与角蛋白有较高结合率。