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背景流行病学数据显示全球慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)发病率高达11%,其住院率及病死率也逐年增加,对患者及国家造成了极大的卫生和经济负担,因此,CKD已成为全球公共卫生事业关注的焦点。同时,CKD一旦发生则呈现进行性发展的态势,导致肾功能持续性恶化,最终进入慢性肾功能衰竭和终末期肾病(End stage renal disease,ESRD)。目前针对CKD进展的治疗措施缺乏有效手段,一旦进入ESRD,患者只能接受肾脏替代治疗,包括血液透析、腹膜透析及肾脏移植。CKD患者的心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)的发生率和死亡率显著高于普通人群,是CKD患者的主要并发症及首位死亡病因。随着肾功能的进一步下降,矿物质代谢出现紊乱,也加重了肾衰竭的程度和进展速度,同时钙磷稳态失衡导致血管钙化和左心室肥厚,从而增加CVD发病率和死亡风险。此外,晚期CKD患者普遍出现动脉硬化伴动脉管壁增厚、钙化,被认为与CVD不良预后相关。既往认为导致肾功能恶化、CVD并发症和死亡的传统危险因素包括高血压,糖尿病、贫血,营养不良等。但新近研究提示矿物质骨代谢异常,蛋白质能量消耗(Protein energy-wasting,PEW)和成纤维细胞生长因子-23(Fibroblast growth factor-23,FGF-23)/Klotho轴等被认为是新兴的导致肾脏不良结局的危险因素。寻找和控制这些危险因素有利于延缓CKD进展,防止远期并发症和死亡的发生。Klotho是一种与人类抗衰老密切相关的蛋白,主要在肾脏、心脏、大脑和甲状旁腺中表达。在生理状态下,肾脏是分泌可溶性Klotho的主要器官,但在CKD和ESRD患者中,血清Klotho水平的表达显著降低。研究发现可溶性Klotho可在缺血、缺氧、炎症和泌尿系梗阻等肾损伤因素下发挥肾脏保护作用,近些年来已成为肾脏和心脏及其相关并发症等领域研究热点。研究证实,Klotho具有抗炎、延缓衰老、抑制凋亡等作用。Klotho可通过抑制Wnt、转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)、成纤维细胞生长因子-2(Fibroblast growth factor-2,FGF-2)信号通路,以及对抗肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统等途径抑制肾纤维化发生、发展,进而起肾脏保护作用。同时Klotho也参与钙和磷酸盐稳态的调控,通过抑制磷酸盐驱动的血管钙化,维持血管内皮功能和动脉血管壁完整性等方面发挥保护作用。显示出Klotho在CKD并发CVD的发病及进展中起关键保护作用。此外,在维持性血液透析患者中,低血清Klotho水平不仅与CVD和全因死亡相关,同时与CKD患者不良肾脏结局和动脉硬化相关,在社区老年人群中,Klotho也与全因死亡密切相关。目前,几项大型CKD队列研究重点关注可溶性Klotho水平在CKD进展和CVD事件结局中的预测作用,然而他们得出的Klotho在CKD进展和CVD事件发生的预测价值的结论不完全一致。因此,需进一步探讨血清Klotho在CKD患者肾功能进展和CVD事件及全因死亡的预测作用。为此,我们选择未透析的非糖尿病CKD患者进行分析,以明确血清Klotho水平是否可以作为CKD患者肾功能进展、CVD事件和全因死亡的预测指标。研究内容和方法:探讨血清Klotho水平与CKD进展的关系以及进一步分析CKD患者血清Klotho水平与CVD事件及全因死亡的关系。选择2012年1月-2015年12月在新桥医院肾内科诊断为CKD 2-5期非透析非糖尿病患者。ELISA检测血清Klotho水平,并按照其四分位数将CKD患者分为四组。采用Kaplan-Meier生存分析比较四组患者的无CKD进展生存期、无CVD事件进展生存期及总生存期,后采用Cox回归模型分析与结局事件发生相关的危险因素,并采用多模型进行校正分析。研究主要结果:本研究共纳入了336患者,平均年龄为48.10岁,其中49.40%为男性,中位随访时间3.52(四分位间距3.34-3.76)年。发生肾脏终点事件的患者有187(55.65%)人,76人(22.62%)发生心血管事件,随访期间有32人(9.52%)死亡。结果显示,血清Klotho水平随着CKD进展逐渐下降,血清Klotho水平与eGFR水平呈显著正相关。按血清Klotho水平四分位数进行分组,Kaplan-Meier生存分析显示:与最高四分位数人群相比,最低四分位血清Klotho水平人群进展到肾脏终点事件所需时间较短,组间差异具有统计学意义。利用Cox回归分析,调整其他因素后的多变量模型显示,最低四分位数组患者的肾脏终点事件风险是最高四分位数组的1.98倍。同时,在研究Klotho与CVD事件和全因死亡的关系中,发现血清Klotho水平越低,发生CVD事件和全因死亡的风险越大,Cox回归分析调整其他因素后,低血清Klotho水平仍是CKD患者发生CVD事件及死亡的独立预测因子。结论:在未接受透析治疗的非糖尿病CKD患者中,血清Klotho水平与肾功能进展、CVD事件及全因死亡密切相关;低血清Klotho水平是肾功能进展、CVD及全因死亡的独立风险因素。