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刺激响应型聚合物纳米给药系统,是指对某种或几种特定的外界环境刺激,比如pH,温度,酶及光等产生响应,破坏给药系统结构的稳定性,从而实现药物的刺激响应型释放。在这些刺激响应型聚合物纳米给药系统中,温度敏感型聚合物纳米给药系统得到了广泛的关注,这可能是由于对肿瘤部位的温度刺激一方面可以辅助药物从聚合物纳米给药系统中的快速释放,提高化疗疗效,另一方面高温本身也可以实现肿瘤的热疗。本研究首先利用自由基聚合合成了一种具有上临界溶解温度的聚合物聚(丙烯酰胺-丙烯腈),并考察了聚合物的组成及分子量对其上临界溶解温度的影响:当聚合物中丙烯腈的比例从10.7%增大到24.4%mol时,该聚合物的上临界溶解温度相应地从28 ℃增大到56 ℃。而当聚合物的分子量从51.3 kDa降低到14.6 kDa时,该聚合物的上临界溶解温度相应地从83 ℃降低到30 ℃。然后,进一步将聚乙二醇化学嫁接到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)上,得到在聚合物上临界溶解温度以下具有两亲性的的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇,并考察了不同链长度及嫁接密度的聚乙二醇对聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇自聚集行为的影响:当聚乙二醇中乙二醇的重复单元为33,83和186时,聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇的临界自聚集浓度相应为128.8μg/mL,30.3μg/mL和420.8μg/mL。另外当聚乙二醇的嫁接密度(聚乙二醇/每摩尔嫁接物,mol/mol)为0.5,4.8和7.2时,聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇的临界自聚集浓度相应为71.7μg/mL,30.2μg/mL和365.9 μg/mL。以乙二醇重复单元为83的聚乙二醇对丙烯腈的组成比例为19.0%mol,分子量为32.5 kDa的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)进行4.8 mol/mol的修饰可得上临界溶解温度为43℃并且临界自聚集浓度在30.2 μg/mL的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇,应用于后续研究。聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇胶束可以有效包裹阿霉素,载药前后,都表现出了较为均一的粒径分布,粒径在50 nm左右。聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束表现出了温度触发的药物释放行为,在43 ℃时,48 H内有接近80%的药物被释放,而在37 ℃时,48 H内只有40%的药物被释放。该聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束可以被肝癌BEL-7402细胞有效摄取并且经过43 ℃处理0.5 H后,抗肿瘤疗效相对于没有经过43 ℃处理而言,得到显著提高(IC50:1.6 vs 3.2μg/mL)。另外,该聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束在尾静脉给药24 H后,可以有效聚集到肿瘤部位。辅以微波热疗之后,肿瘤部位的温度在5 min之内升高6 ℃,肿瘤抑制率达到了 92.8%,并且有50%的实验组动物的肿瘤完全消失,也没有出现后期肿瘤复发现象。而只经过聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束处理而没有辅以微波热疗组,肿瘤抑制率只有55.6%。BEL-7402肝癌靶向多肽A54化学修饰到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇胶束表面,得到的A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)胶束能够有效包裹阿霉素,进一步包裹磁性纳米粒,可以得到A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束。该载药磁性胶束表现出了较为均一的粒径分布,粒径位于120nm。A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束的微波产热效率相对于A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组得到提高:微波处理30 min后,温度升高率分别为170%和120%。该A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药磁性胶束表现出了微波触发的,温度敏感型药物释放行为,经过微波处理30 min之后的后续12 H之内,有将近55%的药物被释放,而未经微波处理组,12H之内只有15%的药物被释放。A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束相对于聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈))载药胶束有一个更好的BEL-7402肿瘤细胞摄取作用,摄取量在12 H内提高了几近一倍,在辅以微波热疗后,抗肿瘤疗效得到大幅度提高(IC50:0.7vs 1.4μg/mL),而A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药磁性胶束辅以微波热疗的抗肿瘤疗效在A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束辅以微波热疗的抗肿瘤疗效基础上,进一步得到了提高。另外,该A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束在尾静脉给药24H后,可以有效聚集到肿瘤部位,几近聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)磁性胶束的2倍,辅以微波热疗之后,肿瘤部位的温度在15 min之内提高了 10 ℃,体内抗肿瘤疗效相比于聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组和A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组,都得到了显著提高(p<0.05)。本文提供了一种可控的并且具有可调节的上临界溶解温度和自聚集行为的两亲性聚合物合成方法;利用上临界溶解温度在43 ℃的聚合物构建了上临界溶解温度型聚合物纳米给药系统用于抗肿瘤研究,该聚合物纳米该药系统在完成将抗肿瘤药物特异性递送到肿瘤部位的任务后,能对肿瘤部位温度的升高(微波热疗)作出响应,完成药物的快速释放,使抗肿瘤的化疗疗效得到提高;进而,构建了一种肝癌靶向多肽A54修饰的,上临界溶解温度型,磁性,聚合物纳米给药系统,一方面A54多肽介导的给药系统在肿瘤部位的特异性聚集以及温度敏感型药物释放行为使该给药系统的化疗疗效得到提高,另一方面由于载药磁性胶束在微波场内的产热介质作用,使微波热疗的抗肿瘤疗效在不提高微波功率及治疗时间的前提下,得到提高。从而发明了一种由微波触发的,化疗与热疗联合治疗的抗肿瘤疗法。