目的:药物性肝毒性(drug induced liver injury,DILI)作为常见的药源性疾病,是由药物及其代谢产物引起的肝脏损伤,可病发于健康人群,也可病发在已患有严重肝病的患者中。随着各种新药的广泛使用以及联合用药的增多,药物性肝毒性的发生率也逐年增长。据不完全统计,目前已有1000多种药物具有严重的肝脏毒性,这些药物可引发多种肝脏疾病,例如肝细胞坏死、脂肪性肝炎、肝硬化等。肝脏是药物代谢的重要器官,多数药物在肝脏经生物转化排出,在此过程中,药物及其代谢产物可以直接或间接造成肝脏损伤。因此,药物引发的肝脏损伤是制药企业和临床医生都十分关注的问题。对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)作为临床常用的解热镇痛药物,在治疗水平下是一种安全的药物,过量服用后则会在人和动物体内引发严重的肝脏损伤,已受到国内外的广泛关注。在美国,对乙酰氨基酚引发的肝脏损伤是急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)的最常见诱因,该药物引发的肝脏损伤已成为研究热点。在过去近50年中,对乙酰氨基酚引发的肝脏损伤取得了实质性的研究进展,而在肝毒性的发生机制、防治措施等研究方面并未达到一致性的共识。文献计量学作为一门交叉学科,采用数学和统计学手段,定量地分析计量对象,包括文献量(各种出版物,尤以期刊论文和引文居多)、作者数(个人集体或团体)、词汇数(各种文献标示,主要以主题词居多)等,可客观、科学、全面地对整个研究领域和趋势做定量分析,并为该领域的后续研究提供思路。有害结局路径(AOP)的概念已逐渐被人们熟悉,用以描述已有知识关于一个直接的分子起始事件(mie)与在生物不同组织层次水平(如细胞、器官、机体、群体)所出现的与管理决策相关的终极有害效应之间的因果联系。也就是说,aop就是一个从mie到我们所关注的机体有害结局所发生的一系列连续事件。对乙酰氨基酚作为肝脏毒性的代表药物,由于其致病机理相对清楚,实验相关数据较为充足,为构建对乙酰氨基酚引发肝脏损伤的aop框架奠定了基础。目前认为,napqi与肝细胞内生物大分子结合被认为是启动肝脏损伤的起始事件。鉴于肝脏损伤形成的分子网络和通路的复杂性,单一的测试方法不能覆盖aop的全部机制,基于现有的知识,应用整合毒性测试策略和基于证据权重的原则,将体外-体内的毒性测试策略相结合,可建立较全面的评价体系,来综合评价对乙酰氨基酚引发的肝脏损伤。方法:本研究第一章主要通过文献计量学方法,探讨对乙酰氨基酚致肝脏损伤的研究现状及热点。以医学主题词表(mesh)制定检索策略,检索pubmed/medline数据库,获取对乙酰氨基酚致肝脏损伤的相关文献,将题录信息导入thomsondataanalyzer(tda)软件,对文献中的基本特征进行解析,采用可视化网络图展示作者间合作关系,并利用共词分析及聚类分析等方法对高频mesh词进行热点分析。第二章基于文献计量学的结果,进一步梳理、分析研究热点,确定对乙酰氨基酚致肝脏损伤aop框架中的分子起始事件(mie)、关键事件(kes)和不良结局(ao),进而构建对乙酰氨基酚引起肝脏损伤的aop框架。采用bradfordhill准则对其进行证据权重评估,解答oecd提出的有关aop可信性评价的关键问题,评估其可信度。结果与讨论:根据检索策略获得文章1714篇,1966年~2015年发文数量随年份呈增长趋势;美国和英国刊发文章数量最多;《肝病学》(hepatology)杂志刊登的文章数量最多,《柳叶刀》(lancet)影响因子最高;williamsroger是发文最多的作者,williamm.lee是各国作者间相互合作关系网络中的中心人物。针对mesh词分类结果,最受关注的研究对象是男性群体,这可能由于男性易暴露酒精等因素,促使对乙酰氨基酚产生致肝毒性极强的代谢产物;实验常采用小鼠、大鼠和仓鼠等动物模型,hepg2细胞、中性粒细胞和kupffer细胞等体外模型也常用于探讨机制的研究。在研究方法中,临床上常用肝功能测试、植物疗法和肝移植治疗肝损伤;实验室主要研究方法包括生物学标记、免疫组织化学法、蛋白质印迹法等;流行病调查则采用回顾性研究和前瞻性研究。在重要指标中,判定各种反应机制和结局等最常用的指标涉及丙氨酸转氨酶(alt)、天门冬氨酸氨基转移酶(ast)、胆红素、碱性磷酸酶、肿瘤破坏因子-α、丙二醛、活性氧(ros)等。在损伤机制中,主要包括氧化应激、脂质过氧化反应、药物间相互作用和协同作用,生物转化、氧化还原、信号转导等,这些效应特异性地发生在肝脏损伤的过程;在主要结局中,器官层面多关注急性肝衰竭、肝炎、肝再生等。从1714篇文章中得到2702个mesh词,采用高频低频词界分公式计算出的临界词频(t)为51,得到词频≥51的高频词63个;对63×63共现频率矩阵进行k-均值聚类分析,将63个高频词聚类为6类,将反映的研究热点相似的主题词合并,整理之后得到3个研究热点,即:对乙酰氨基酚的肝毒性机制研究、对乙酰氨基酚肝脏毒性保护作用的研究、对乙酰氨基酚致肝损伤的临床治疗及流行病学调查。根据oecd提出的aop构建的指导原则,我们成功构建并评价了对乙酰氨基酚引起肝损伤的aop框架,包括分子作用:氧化应激、脂质过氧化、氧化还原、ros生成等;毒性通路:c-junn-terminalkinase(jnk)信号通路、keap1-nrf2-are信号通路;细胞反应:细胞凋亡、坏死;器官反应:胆汁淤积、肝炎、肝衰竭、肝硬化。结论:1、采用tda软件,以pubmed/medline为数据库来源,用标准mesh词制订检索策略的文献计量学方法,在研究对象、结局变量、影响因素、研究设计/方法,研究内容/机制、治疗手段六方面,得出对乙酰氨基酚肝毒性的机制、保护作用及治疗研究三个热点。2、初步构建了对乙酰氨基酚致肝脏损伤AOP框架的基本信息模块,并对其做了证据权重和可信度评估。此外,针对AOP的定量部分,具体有待进一步研究证实。