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研究背景:新辅助化疗(NAC)作为局部晚期乳腺癌(LABC)的标准治疗方案已经得到广泛接受。新辅助化疗后获得病理完全缓解(pCR)的乳腺癌病人的长期生存率可以得到显著改善。因此,提高新辅助化疗的疗效是局部晚期乳腺癌治疗的研究重点。另外,确定新辅助化疗疗效的预测因子并了解新辅助化疗的分子生物学机制将有助于指导乳腺癌个体化的临床治疗。研究目的:了解诺维本+表阿霉素联合新辅助化疗方案在局部晚期乳腺癌治疗中的疗效和毒性副反应。寻找化疗前有效预测局部晚期乳腺癌新辅助化疗疗效的预测因子。初步探讨新辅助化疗后肿瘤生物学因子表达的变化及其与新辅助化疗疗效之间的关系。材料与方法:2001年9月至2003年12月, 102例未经治疗的Ⅱb期至Ⅲc期的局部晚期乳腺癌(包括炎性乳腺癌)病人入组本次临床试验研究。新辅助化疗方案为诺维本 25mg/m2静脉推注,第1、8天;表阿霉素 60mg/m2静脉推注,第1天,每21天为一疗程,共三个疗程。入组病人化疗前接受肿瘤原发灶空芯针穿刺活检并通过免疫组化的方法对肿瘤生物学因子的表达进行检测。化疗后评估新辅助化疗疗效并对接受手术的病人的手术标本通过相同的免疫组化方法检测生物学因子的表达。通过化疗前肿瘤临床病理指标及化疗前后肿瘤生物学因子表达的变化与新辅助化疗疗效进行相关性分析,以期了解新辅助化疗疗效预测因子并初步探讨新辅助化疗的分子生物学机制。研究结果:诺维本加表阿霉素的新辅助化疗方案在局部晚期乳腺癌的治疗中总体有效率81.3%,其中临床完全缓解23.5%(24/102),部分缓解57.8%(59/102),病理完全缓解18.6%(19/102),区域淋巴结病理转阴性率为25%(11/44)。主要的毒性副反应为白细胞减少症、脱发和恶心/呕吐,3-4度中性粒细胞减少症在本临床研究中达到70.6%,但病人在G-CSF支持下能很好完成预定疗程的化疗,无败血症和死亡事件发生。化疗前Neu+、Bax- 和ki-67≥12%的病人中获得<WP=5>病理完全缓解的比例显著高于Neu-、Bax+ 和ki-67<12%的病人的病人。两组病人pCR的比例分别为(Neu+: 25.4% vs. Neu-:3.8% ;Bax-:26.4% vs. Bax+:10% ;ki-67≥12%:27.6% vs. ki-67<12%:5.7%=。新辅助化疗前后所有检测的乳腺癌生物学因子的表达均发生了不同程度的改变,新辅助化疗前ER、PR和P53阳性表达的肿瘤组织新辅助化疗后超过一半以上转为阴性表达(55.56%-69.4%),而ER、PR和P53阴性表达的肿瘤组织在新辅助化疗后却较少转变为阳性表达(19%-20%),MDR和MRP的表达则正好相反,两种表达改变之间存在显著性差异。高表达的ki-67对新辅助化疗的病理完全缓解有预测价值,而且新辅助化疗后ki-67的表达总体呈下降趋势,在新辅助化疗后仅残留的原位癌中,ki-67的表达下降幅度显著高于未获得完全缓解的病例(p=0.045)。结论:诺维本加表阿霉素的新辅助化疗方案在局部晚期乳腺癌的治疗中疗效显著,且耐受性良好。肿瘤组织中Neu、Bax和ki-67的表达都是新辅助化疗后病理完全缓解的独立预测指标。新辅助化疗可以改变局部晚期乳腺癌生物学因子的表达。新辅助化疗后肿瘤ki-67的表达呈下降趋势,残留原位癌组织的ki-67表达下降幅度显著高于残留浸润性癌;乳腺癌中ER、PR和p53的阳性表达在新辅助化疗后出现下调,MDR和MRP阴性表达在新辅助化疗后出现上调,显示出新辅助化疗后残存的肿瘤细胞在增殖活性下降的同时,对化疗的耐药性呈现上升的趋势。