药物、环境是与人类健康息息相关的两大主题。甾体药物是继抗生素之后的第二大类药物,在维持人类生命活动和健康中起着至关重要的作用。然而,甾体药物多手性中心和多反应位点的结构特征,导致其在合成过程中极易产生副反应,若作为废弃物排放于环境则会形成严重危害人类健康的环境激素问题。因此,甾体新药的研发和甾体药物制造过程中废弃物的无害化、资源化对人类健康都具有重要意义。本论文围绕甾体药物DHEA制造过程中废弃物的资源化和胆甾衍生物SHP-1激动剂的探索开展了两部分研究工作:第一部分:DHEA制造过程中废弃物的资源化研究3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮（简称DHEA）是一种甾体药物,同时也是诸多重要甾体药物的基础性关键中间体,在我国甾体药物中占有重要地位。我们课题组发展了一种由雄甾-4-烯-3,17-二酮（简称4-AD）高效制备DHEA的新方法,但反应中会产生一种含量较高、结构未知的副产物,导致大规模产业化后产生了大量的有害固体废弃物,亟待寻找科学的处理方法。本论文首先从确定该未知副产物的结构入手,利用多种波谱学手段结合理论分析,对该副产物的可能结构进行了基本判断,进而经衍生化和单晶培养,成功获得了其衍生物的单晶结构,从而确定了该副产物为3β-羟基雄甾-17-酮-6α-硼酸。在结构确证的基础上,本论文开展了该副产物的资源化再利用研究。通过合理的合成路线设计,发展了以该副产物为原料经四步反应制备甾体药物重要中间体3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮（简称醋酸去氢表雄酮）的新方法,其中C-6位磺酸酯化-消除两步反应可“一锅法”进行,操作简便。发展的这一副产物3β-羟基雄甾-17-酮-6α-硼酸资源化再利用的新方法已在合作工厂成功产业化应用,不仅减少了甾体类固体废弃物排放对环境的危害,同时降低了生产成本,进一步提升了 DHEA新合成工艺的竞争力。第二部分:胆甾衍生物SHP-1激动剂的初步探索研究我们课题组在前期研究工作中设计、合成了一批胆汁酸衍生物,活性筛选发现化合物MSW-83具有SHP-1激动活性。本论文第二部分围绕苗头化合物MSW-83的合成方法优化及其3-氨基取代衍生物的设计、合成和SHP-1激动活性开展初步的探索研究。针对MSW-83原合成方法中存在的问题,我们对关键中间体3-氨基-4,4-二甲基胆汁酸甲酯的方法进行了优化,将原有的7步反应优化为5步,并避免了原有合成路线中存在的反应选择性问题和剧毒试剂的使用。在获得更有效构建该类化合物方法的基础上,设计、合成并表征了 9个MSW-83类3-氨基取代衍生物。初步的活性测试结果显示,3-氨基取代衍生物2-17对SHP-1的激动活性EC50值为20.60±1.3 μM,优于苗头化合物MSW-83（EC50=47.34±0.34 μM）。这些初步的探索性工作为该类胆甾衍生物在抗血液肿瘤药物先导物发现中的潜在应用提供了一些研究积累。