【摘 要】
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研究目的:衰老会导致星形胶质细胞的形态和功能重塑,影响中枢神经系统的正常活动。另外,研究表明阿尔兹海默症能激活星形胶质细胞,导致其Ca2+活动紊乱、中枢神经系统内环境紊乱、血脑屏障破坏等诸多病理改变,推动了该病的进程发展。目前,我们尚不清楚可否通过移植健康的星形胶质细胞改善衰老及阿尔兹海默症病变的大脑微环境,从而维持中枢神经系统的正常功能活动。研究方法:（1）通过Cre-loxp基因工程编辑技术,
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研究目的:衰老会导致星形胶质细胞的形态和功能重塑,影响中枢神经系统的正常活动。另外,研究表明阿尔兹海默症能激活星形胶质细胞,导致其Ca2+活动紊乱、中枢神经系统内环境紊乱、血脑屏障破坏等诸多病理改变,推动了该病的进程发展。目前,我们尚不清楚可否通过移植健康的星形胶质细胞改善衰老及阿尔兹海默症病变的大脑微环境,从而维持中枢神经系统的正常功能活动。研究方法:（1）通过Cre-loxp基因工程编辑技术,构建了ALDH1/1-Cre ERT2-GCa MP5G-td Tomato和ALDH1/1-Cre ERT2-GCa MP6f转基因小鼠,并对胚胎神经干细胞进行体外诱导、培养,成为胶质前体细胞和星形胶质细胞。（2）使用共聚焦钙成像对胚胎神经干细胞来源的星形胶质细胞进行了体外Ca2+活动的测定。（3）使用共聚焦细胞三维成像,对移植星形胶质细胞在衰老及阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）小鼠脑内的形态学及功能蛋白（CX30、D-serine、AQP4）的表达进行了检测。（4）利用足底电击逃逸潜伏期测定,对移植胶质前体细胞小鼠的痛觉反应进行了测试。（5）通过新物体识别及八臂迷宫行为学范式,对移植胶质前体细胞AD小鼠的空间学习记忆能力进行了检测。（6）对三报告Luciferase-m Ruby2-GCa MP6f基因人多能干细胞（induced pluripotent stem cell,iPSC）进行了诱导分化培养,成为胶质前体细胞和星形胶质细胞。（7）使用共聚焦钙成像对三报告基因人iPSC衍生星形胶质细胞的Ca2+活动的进行测定。（8）通过组织学对移植人iPSC源胶质前体细胞在小鼠脑内的存活情况进行观察。（9）利用小动物活体成像及组织切片对三报告基因人iPSC源星形胶质细胞在小鼠脑内的存活状况进行观察。研究结果:（1）ATP、毒胡萝卜素能够诱导胚胎神经干细胞来源的星形胶质细胞产生Ca2+活动。（2）移植星形胶质细胞能够在小鼠大脑皮层内迁移,并保持良好的形态结构长达12月以上。（3）相比于衰老星形胶质细胞,移植星形胶质细胞表达更多的AQP4、CX30、D-Serine。（4）移植星形胶质细胞的老年小鼠对痛觉反应的逃逸潜伏期显著灵敏于老年对照组小鼠。（5）在阿尔兹海默症小鼠脑内,相较于宿主星形胶质细胞,移植星形胶质细胞具有更健康的形态结构及更稳定的细胞领域。（6）在阿尔兹海默症小鼠脑内,移植星形胶质细胞能够对痛觉刺激产生相应的Ca2+活动反应。（7）在八臂迷宫训练测试中,相比于AD小鼠,移植星形胶质细胞的AD小鼠能够更快、更准确的找到目标臂。（8）三报告Luciferase-m Ruby2-GCa MP6f基因人iPSC细胞株能够被定向诱导为星形胶质细胞并具有Ca2+活动功能。（9）多模态手段（组织形态学、小动物活体成像）能够观察到人iPSC源星形胶质细胞在小鼠脑内的存活情况。结论:（1）胚胎神经干细胞来源的胶质前体细胞能够整合入宿主小鼠的神经网络,并长期维持良好的形态结构,其通过增强与宿主神经网络的连接、释放正常的胶质递质、维持AQP4的极性等机制,提高了老年小鼠对痛觉的感知能力。（2）胚胎神经干细胞来源的星形胶质细胞具备长时间“干性”,能够在AD不同的病变阶段整合入AD小鼠的神经网络并保持相对良好的形态结构,发挥正常的生理功能,改善了AD小鼠的空间学习记忆能力。（3）三种报告Luciferase-m Ruby2-GCa MP6f基因的人iPSC细胞株能够在体外诱导分化为星形胶质细胞,并且其具备多模态检测功能,能够在免疫缺陷小鼠脑内长期存活。
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