论文部分内容阅读
目的：新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM)通常指出生后6个月内发生的糖尿病,其发病率约为1/30-40万新生儿。NDM有两种临床亚型,即暂时性新生儿糖尿病(TNDM)和永久性新生儿糖尿病(PNDM),前者常在数月内缓解,而后者常需要终身治疗。迄今至少已经发现12种与胰岛素分泌和胰腺发育异常有关的NDM致病基因。近来国外研究发现,绝大多携带编码胰岛β细胞ATP敏感性钾通道(KATP) Kir6.2亚单位和SUR1亚单位的KCNJ11、ABCC8基因突变的NDM患者可使用口服磺脲类降糖药物成功替代胰岛素注射进行治疗。本研究旨在分析中国人群NDM患者基因突变情况,了解中国人群NDM的主要致病基因型、基因型—临床表型关系,以及能否成功应用磺脲类药物替代胰岛素注射进行治疗,为我国NDM的遗传学病因研究及临床治疗方法的选择提供依据。对象和方法：对临床确诊的11例NDM患者及其父母进行详细的临床资料采集,进行相关实验室检查,在获取知情同意后抽取患者及其父母的外周静脉血,提取DNA后PCR扩增KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、HNF1A、HNF4A基因并进行测序。对确认存在KCNJ11或ABCC8基因突变的PNDM患者,在严密的血糖监测下,以0.15mg/kg/天为起始剂量对其试行格列本脲转换治疗,并根据血糖情况逐渐降低胰岛素使用剂量,直至完全停用胰岛素。在转换治疗前、后，分别进行C肽释放试验,对比评价患者胰岛β细胞分泌功能；在格列本脲剂量稳定后,进行72小时连续动态血糖临测,评价患者血糖控制情况,同时观察有无药物不良反应。结果：经基因测序分析,发现1例KCNJ11基因突变(R201H),3例ABCC8基因突变(I585F、R275Q、Q211R),1例ABCC8基因内含子突变(IVS19+17G>C),1例HNF1A基因突变(I618M),1例GCK复合突变(R191W/R191W,A379E/—)。除KCNJ11突变外其余均为新报道突变。在基因诊断明确后,对4名KCNJ11或ABCC8基因突变患者进行口服格列本脲替代胰岛素的转换治疗,其中KCNJ11基因突变(R201H)及ABCC8基因突变(Q211R)患者对对格列本脲反应良好,最终替代剂量为0.20及0.35mg/kg/天。KCNJ11基因突变(R201H)患者转换治疗后其空腹及餐后血清C肽水平均有显著升高,连续动态血糖监测显示全天24小时血糖控制平稳,波动范围为3.7mmol/l-9.2mmol/l,无低血糖等不良反应。结论：本研究证实了中国新生儿糖尿病的分子基础大部分可由已知突变解释,共发现1个已知突变及5个新突变,但新突变致病性的确认还需后续功能学实验的证实。对于两例分别为KCNJ11及ABCC8基因突变患者成功进行磺脲类替代治疗,目前已停用胰岛素,血糖控制稳定,大大提高了患者的生活质量,是遗传药理学在糖尿病诊治中的有效实践。