布瓦西坦(1)是由比利时优时比制药公司开发的第三代抗癫痫药物,通过与中枢突触囊泡蛋白2A选择性可逆性结合,影响突触功能来发挥抗癫痫作用。该药于2016年1月14日和2月18日分别在欧洲和美国上市,用于16岁及以上的青少年和成年人癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身性发作的辅助治疗。2017年9月15日获得FDA补充新药申请批准,可用作16岁以上癫痫患者局灶性发作的单一疗法。原研公司于2017年3月6日在我国进行了进口注册申请,国内暂无企业申报。本文进行布瓦西坦的合成研究,确定一条不对称合成路线为布瓦西坦的合成工艺路线,对此路线进行放大工艺优化,完成有关物质的合成,建立终产品和关键中间体的质量控制方法,为该品种的产业化生产及申报奠定基础。具体研究内容及成果如下:1.化学拆分方法的合成研究对布瓦西坦消旋体(7)进行初步的合成研究探索,以戊醛(2)和乙醛酸水合物(3)为原料,经过缩合、游离、氨解和氢化四步得到消旋体7,路线总收率44.8%,化学纯度100%。在消旋体合成路线的基础上,进行了化学拆分方法的合成研究。从5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮(4)出发,通过缩合、氢化和水解三步得到拆分前体16,收率21.6%,所需构型约含72.21%。尝试利用手性胺对16进行拆分,暂未获成功。2.不对称合成方法的合成研究在前期调研的基础上,设计利用手性助剂不对称合成布瓦西坦的路线:以戊酸(57)和(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(58)为原料,经过酰胺化、α取代、水解、成环、开环、酯化及缩合7步反应得到终产品1,路线总收率20.51%,终产品化学纯度99.86%,e.e值100%,d.e.值100%,大于文献报道(e.e.97.1%)。该路线主要成果及创新点如下:1)设计开发了一条制备高纯度布瓦西坦的不对称合成路线,反应条件温和,合成路线简洁,总收率高;2)利用该路线合成获得布瓦西坦手性终产品,完成结构确证,化学及光学纯度均高于文献报道值;3)对反应条件和后处理方法进行优化,完成了布瓦西坦的百克级放大实验,所得制备工艺符合工业放大的要求,各步操作简便,原料价廉易得,其中4步收率高于文献;4)合成了9个合成工艺杂质及5个布瓦西坦终产品有关物质,建立了终产品及关键中间体的质控方法。综上,本文进行了布瓦西坦合成研究,获得其不对称合成路线,对此路线进行了工艺优化,完成了有关物质的合成,建立了终产品和中间体的质量控制方法并进行了百克级放大,为该品种的申报及产业化生产奠定了扎实的基础。