脑缺血预适应是脑组织经一次或多次短暂的、低于损伤性缺血的刺激后获得的，对随后长时程损伤性缺血耐受的一种保护性反应。临床研究表明，利用脑缺血预适应诱导的神经内源性保护机制是辅助治疗急性脑损伤有效的策略之一。随着功能基因组学的发展，缺血预适应的保护作用可以部分归结为基因的表观遗传学重编程。明确该过程中基因调控的元件及其作用机制，能够为临床上对脑缺血再灌注损伤的预防及药物治疗找到新的突破口。染色体组蛋白的乙酰化与去乙酰化是细胞调控基因转录的重要表观遗传学手段。由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)共同调控的染色体组蛋白“乙酰化平衡”对细胞稳态极为重要。越来越多的研究关注并揭示乙酰化失衡在疾病中的作用，然而脑缺血预适应过程中HDAC亚型如何参与组蛋白乙酰化调控及其功能尚未有报道。　　本研究应用体内、体外脑卒中模型及缺血预适应模型，考察在缺血预适应过程中组蛋白去乙酰化酶的调控及意义。研究发现:在脑缺血预适应过程中，皮层区域神经元染色体组蛋白乙酰化水平上调，同时观察到核内主要转录复合体成员HDAC第Ⅰ亚类各亚型中HDAC3核内分布明显减少。基于这一现象，我们应用HDAC3特异性抑制剂RGFP966探讨HDAC3是否参与脑缺血预适应的保护功能。应用脑卒中MCAO模型研究发现，通过RGFP966抑制HDAC3去乙酰化功能能模拟缺血预适应的保护效应，表现为显著减小缺血面积，降低炎性反应及神经元凋亡，改善运动功能。进一步应用基因芯片数据及染色质免疫共沉淀实验，发现在预适应过程中HDAC3在其靶基因Hsp1a1，Bcl2l1，Prdx2等基因启动子区域结合显著减少，对应组蛋白乙酰化水平上升，体内、外实验表明这些蛋白表达量上调与保护效应相关。进一步考察HDAC3核内减少的原因，研究发现特异性抑制钙蛋白酶calpain能阻断预适应中HDAC3的调控，应用calpain特异性抑制剂calpeptin阻断缺血预适应的保护作用，提示在脑缺血预适应过程中发生calpain激活并剪切HDAC3，减少其入核。　　综上所述，抑制HDAC3能够通过上调靶基因染色质乙酰化水平而激活内源性保护机制，使脑处于预适应状态。这一HDAC亚型参与缺血预适应保护的作用机制，为脑卒中神经保护剂的开发提供了新的思路。