Ⅱ型糖尿病是以血糖水平增高为主要特征的一种复杂的代谢综合征，引起的原因包括胰腺内胰岛素分泌不足，在肌肉中葡萄糖摄取和胰岛素使用不当及肝脏内葡萄糖产量偏高。这种病的相关并发症所引起的医疗和社会经济负担，给卫生系统带来了巨大的压力。近年来临床上用于高血糖控制的药物，包括二甲双胍、噻唑烷二酮类药物，磺酰脲类衍生物和外源性胰岛素，但它们都显示出一定的副作用。所以需要找到新的治疗靶点来解决这些问题。　　胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对葡萄糖的平衡体系非常重要，主要通过多种途径发挥其生理功能，包括促进葡萄糖诱导的胰岛素的合成及分泌，抑制胰高血糖素的分泌，调节基因的表达，延缓胃排空以及对β细胞的营养效应。这些功能可以起到使血糖水平正常化、控制食欲和减轻体重的作用。然后，GLP-1会迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)分解而失活。DPP-4抑制剂的存在将防止GLP-1失活，从而使人体的血糖保持在正常水平。同时，DPP-4抑制剂还具有超越现有的治疗方法的优点，包括减少低血糖风险，减少体重，以及提高胰腺细胞的再生和分化能力。这样，DPP-4抑制剂逐渐进入了研究抗糖尿病药物的研究者们的视线。　　目前，在实验上已有许多活性较高的DPP-4抑制剂被设计、合成出来。然而，关于DPP-4与其相关抑制剂间的结合作用机制还不太清楚。分子动力学模拟(MD)是一种能够解决上述问题的关键方法，它可以揭示DPP-4与抑制剂间的结合作用机理、准确预测自由能变化并提供合理药物设计的基础。因此，我们使用分子对接、分子动力学(MD)模拟和结合自由能计算等方法研究了两类药物与DPP-4相互作用的机理及抑制剂的生物活性。　　本文的主要贡献如下:　　(1)我们通过分子动力学(MD)模拟等方法研究了β-氨基酸类衍生物抑制剂与DPP-4间的结合机理，并区分了抑制剂的生物活性。计算得出的结合自由能与实验数据吻合。结果表明，抑制剂与残基(R358、Y547、Y631和Y662)间形成的氢键，尤其是与R358和Y662间形成的稳定氢键有利于抑制剂与DPP-4的结合作用。另外，范德华能在总的结合自由能中起主要作用，气相静电作用能对结合也起到有利的作用，但不能全部抵消极性溶剂化能的不利影响。非极性溶剂化能对于结合的有利性相对较小。关键残基E206、F357、Y631、Y662和Y666在区分抑制剂生物活性中起了重要作用。　　(2)通过分子动力学(MD)模拟等方法研究了三氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮衍生物抑制剂与DPP-4之间的相互作用，并对抑制剂与相邻残基间的氢键及疏水作用进行了探讨。计算所得的四种DPP-4/抑制剂复合物的结合自由能与抑制剂的实验生物活性顺序保持一致。范德华作用能，特别是抑制剂与关键残基F357和Y547之间的范德华作用在结合自由能中起主要贡献，且能很好地判断出四种抑制剂的生物活性大小。药物与残基S630和Q553之间形成的稳定氢键对于抑制剂与DPP-4的结合是有利的。本文工作将对将新型的DPP-4抑制剂的实验研究提供基础数据与理论指导。