【摘 要】
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目的:Polo like激酶1属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族分子,参与细胞有丝分裂的精准调控,在多种肿瘤中异常高表达。研究表明较高水平的PLK1表达与NB患者预后较差密切相关。BI2536是
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目的:Polo like激酶1属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族分子,参与细胞有丝分裂的精准调控,在多种肿瘤中异常高表达。研究表明较高水平的PLK1表达与NB患者预后较差密切相关。BI2536是一种新型ATP依赖性的PLK1激酶抑制剂,可在纳摩尔浓度下抑制PLK1酶活性,从而导致多种肿瘤细胞的细胞周期紊乱、有丝分裂发生异常、细胞表现生长抑制和凋亡等表型。本研究旨在探索PLK1抑制剂BI 2536诱导神经母细胞的凋亡及自噬的作用及机制。方法:通过CCK-8和集落形成实验来评估BI2536对神经母细胞瘤细胞生长的抑制情况。通过Annexin V/PI染色和流式细胞术来测定BI2536对神经母细胞瘤细胞凋亡与细胞周期的影响。通过荧光共聚焦显微镜和透射电镜来观察BI2536对神经母细胞瘤细胞自噬的影响。通过蛋白免疫印迹法检测多种细胞凋亡及自噬相关蛋白的表达情况。采取RT-PCR方法来分析BI2536对神经母细胞瘤基因表达谱的影响。结果:不同浓度的BI2536对神经母细胞瘤细胞的抑制程度不同,且呈明显的剂量依赖关系。经过BI2536处理的神经母细胞瘤细胞变化如下:细胞周期发生G2/M周期阻滞,细胞凋亡比例明显增加,LC3-GFP荧光斑点以及自噬体数目增多,PARP的切割和Caspase-3的活化增强,细胞凋亡、自噬相关基因的表达水平亦随之发生明显改变。结论:研究表明PLK1在神经母细胞瘤细胞中高度表达,PLK1抑制剂通过抑制肿瘤细胞生长,对神经母细胞瘤有强烈的抑制作用。BI 2536是一种特异性的PLK1抑制剂,可通过干扰细胞周期进程来抑制细胞增殖,活化神经母细胞瘤细胞凋亡相关基因,引起细胞凋亡。此外,BI 2536通过抑制AMPK5激活肿瘤细胞自噬。综上研究提示PLK1在神经母细胞瘤中具有重要的靶向价值,PLK1抑制剂BI 2536有可能成为神经母细胞瘤靶向治疗的候选药物。
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