动脉粥样硬化(AS)是危害人类健康的常见疾病,又是继发各种心血管疾病的重要原因.由于其病因复杂,现有的抗动脉粥样硬化药仍不能满足临床要求.内皮是血管组织的关键结构,同时也是各种心血管疾病危险因子首要攻击靶标,它不仅是循环血液与血管平滑肌的屏障,更是一个多种血管活性物质的分泌库.大多数心血管疾病,如动脉粥样硬化,都与内皮结构和功能改变有关.在AS发生过程中,EDRF/NO合成释放减少是内皮功能改变的特异性药理特征.内皮功能的变化往往发生在疾病的早期,损伤首先是其功能改变,然后才是内皮本身结构的破坏,而内皮细胞功能损伤也进一步促进动脉粥样硬化的发展.寻找具有内皮保护作用的药物是治疗心血管疾病的新途径之一.内皮乙酰胆碱靶标(ETA)介导血管内皮细胞释放多种生理活性因子调节血管舒缩功能,阻断ETA,内皮细胞结构和功能受损,乙酰胆碱介导的内皮依赖性血管舒张显著降低,提示ETA激动剂具有内皮保护作用和防治动脉粥样硬化的应用前景.以内皮特异性受体ETA为靶标,合成专一性的ETA激动剂激活ETA,纠正内皮细胞功能紊乱和病理学改变,维持其正常生理功能是治疗AS的理想策略之一,ETA有望成为心血管疾病治疗的新靶点.ETA不被N受体激动剂烟碱激活,可被M受体拮抗剂阿托品所抑制,因此ETA被认为是M受体.ETA与经典M受体有相似的药理学特性,但它也有不同于M受体的药理特征.目前对ETA受体的认识不足,尤其是其结构和内源性配基尚不清楚,专属性的外源性激动剂还没被发现,ETA激动剂的设计与合成尚无特异性结构可参照.因此ETA激动剂的寻找,可以利用它与经典M受体的药理学相似性,在现有M受体激动剂的基础上进行结构修饰和改造.槟榔碱是一种天然的非选择性M受体激动剂,几十年来,对槟榔碱进行了许多结构改造,发现了很多可用于临床治疗老年痴呆症(AD)的候选化合物.我们将以槟榔碱为先导化合物,设计合成一系列槟榔碱或异槟榔碱结构类似物,寻找能激活血管内皮乙酰胆碱靶标,具有舒张动脉血管功能的化合物,为进一步研究ETA分子结构及药理学提供候选化合物.同时,ETA激动剂有舒张血管,改善内皮损伤的效用,以ETA为靶标,开发具有内皮激动和保护作用、预防和治疗AS病的药物也是该文研究方向之一.