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目的:心肌肥厚是导致心力衰竭、恶性心律失常、心源性猝死发生的一个主要危险因素。调控心肌肥厚发生发展的分子信号网络纷繁复杂,尚有许多未知的潜在分子机制需要进一步研究证实。该研究拟阐明Dual Specificity Phosphatase 14(DUSP14)在心肌肥厚发生发展中的作用及其分子机制。方法:分离培养SD乳鼠心肌细胞,通过腺病毒转染实现DUSP14过表达与低表达,利用Ang II刺激构建体外肥厚模型。通过免疫荧光染色评价细胞表面积,实时荧光定量PCR检测心脏重构的标志物,体外评估DUSP14对心肌肥厚的影响。构建DUSP14基因敲除小鼠、心脏特异性DUSP14转基因小鼠。通过主动脉缩窄术构建心肌肥厚模型。通过病理取材、hematoxylin and eosin(H&E)、wheat germ agglutinin(WGA)病理染色评估心脏肥厚程度,picrosirius red(PSR)染色评估心肌纤维化程度,超声心动图检测心功能,实时荧光定量PCR检测心脏重构的标志物等手段在体综合评价DUSP14对心脏重构的影响。通过Western blot实验、免疫共沉淀实验及抑制剂挽救实验探索DUSP14影响心脏肥厚的具体分子机制。结果:体外实验研究表明DUSP14低表达促进Ang II诱导的心肌细胞肥大,而DUSP14过表达显著抑制Ang II诱导的肥厚反应。体内实验研究表明与野生型小鼠相比,在实施主动脉缩窄术4周后,DUSP14基因敲除小鼠呈现更为严重的心肌肥厚、心肌纤维化、心功能衰竭,而心脏特异性过表达DUSP14可以显著抑制压力负荷诱导的心脏肥厚反应。通过Western blot技术检测分析发现,DUSP14蛋白的缺失导致TGFβ-activated kinase 1(TAK1)、p38MAPK、c-Jun N-terminal kinases(JNK1/2)蛋白表达水平显著升高,而DUSP14蛋白过表达可以使磷酸化的TAK1、p38MAPK、JNK1/2蛋白表达水平显著降低。通过免疫共沉淀实验研究发现DUSP14可以直接结合TAK1。对DUSP14基因敲除小鼠应用TAK1抑制剂5Z-7-ox显著抑制TAK1-p38MAPK/JNK1/2信号通路的活性,同时5Z-7-ox显著抑制压力负荷诱导的心肌肥厚,改善心功能。结论:该研究的体外和体内的实验结果均表明DUSP14能够显著抑制心肌肥厚反应,而这一作用主要通过抑制TAK1-p38MAPK/-JNK1/2信号通路活性发挥,因此DUSP14可能成为一个潜在的临床治疗心肌肥厚和心力衰竭的有效干预靶点。