论文部分内容阅读
依鲁替尼（Ibrutinib,IBT）是一种高选择性的不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶有效阻止肿瘤从B细胞向淋巴扩散,用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）,小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。依鲁替尼属于生物药剂学分类系统（BCS）中的II类药物,其药用固体形式晶型A水溶性差,生物利用度低。因此需要寻找其新的固体形式,用以提高依鲁替尼的溶解度并改善生物利用度。本文以依鲁替尼作为研究对象,使用其晶型A和晶型C为起始原料,通过选择不同的结晶方法、结晶温度、结晶溶剂和结合试剂进行广泛的晶型筛选研究。最终,筛选出依鲁替尼四氢呋喃溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物和依鲁替尼-糖精共无定型等三种依鲁替尼新晶型,并利用差示扫描量热法、热重分析法、热台显微镜、傅里叶红外光谱法等多种固态检测技术进行全面表征。同时,开发了依鲁替尼晶型C、二氧六环溶剂化物、甲苯溶剂化物和无定型等四种已知依鲁替尼多晶型制备新方法。对于依鲁替尼二氧六环、甲苯、四氢呋喃和乙酸异丙酯四种溶剂化物,分别进行了溶解度、过饱和条件下的溶出和物理稳定性研究。溶解度研究结果显示,相较于晶型A,二氧六环溶剂化物的溶解度增加到3.35.1倍,甲苯溶剂化物的溶解度增加到3.86.3倍,四氢呋喃溶剂化物的溶解度增加到3.14.9倍,乙酸异丙酯溶剂化物的溶解度增加到3.86.3倍。过饱和条件下的溶出研究结果显示,四种溶剂化物均能够在4小时内达到最大过饱和浓度,其中甲苯和乙酸异丙酯溶剂化物在10小时后过饱和浓度开始显著降低,二氧六环和四氢呋喃溶剂化物可以在48小时内维持较高的过饱和浓度。物理稳定性研究结果显示,甲苯和乙酸异丙酯溶剂化物的稳定性较好,而二氧六环和四氢呋喃溶剂化物的稳定性相对较差。新型依鲁替尼-乙酸异丙酯溶剂化物因溶剂毒性小、溶解度增加明显、稳定性良好,是一种较优的固体形式,具有开发成为制剂的潜力。对于依鲁替尼-糖精共无定型进行了溶解度、过饱和条件下的溶出、体外溶出、稳定性和体内药动学等性质研究。溶解度研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的溶解度为晶型A的4.07.7倍。过饱和条件下的溶出研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型能够维持其显著增加的过饱和浓度长达48小时。体外溶出研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的累积药物释放为晶型A的2.33.0倍;稳定性研究结果显示,相较于单组分依鲁替尼无定型,依鲁替尼-糖精共无定型的稳定性明显改善。大鼠体内的初步药代动力学研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的Cmax和AUC0-t分别为药用晶型A的2.9和1.3倍。新型依鲁替尼-糖精共无定型的溶解度、溶出性质、稳定性和体内生物利用度均得到明显改善,开发成为药物制剂的潜力较大。制备难溶性结晶药物的溶剂化物和共无定型,是提高药物溶解度和溶出的有效方法。本文通过对依鲁替尼多晶型筛选发现的依鲁替尼-乙酸异丙酯溶剂化物和依鲁替尼-糖精共无定型,相对于晶型A,其溶解度显著提高且稳定性良好,是两种较优的新型依鲁替尼固体形式。