穿心莲是爵床科植物的全草或叶,临床上主要用于治疗感冒、发烧、咳嗽及上呼吸道感染等疾病。穿心莲的主要有效成分之一是穿心莲内酯。穿心莲内酯为二萜类内酯化合物,难溶于水,无臭,味苦。近年报道,穿心莲内酯对非小细胞肺癌具有良好的抑制作用。穿心莲内酯的临床常用剂型为口服制剂,主要有分散片、胶囊、软胶囊、胶丸和滴丸等,但由于穿心莲内酯难溶于水且味苦,口服生物利用度较低,依从性差,无靶向性。脂质体是具有与细胞结构相似的双分子层结构,生物相容性好,可提高药物的溶解度,具有靶向性。经皮吸收可有效的避免肝脏的首过作用和味苦且凝胶适于经皮给药。透明质酸可以与非小细胞肺癌A549细胞表面的CD44蛋白特异性结合,提高药物对非小细胞肺癌的抑制率。因此,实验设计构建HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶,研究经皮吸收动物体内的药动学规律及肺组织中的分布特征。目的:构建HA修饰的穿心莲内酯脂质体,初步考察其对非小细胞肺癌A549的抑制作用。准备脂质体凝胶,经皮途径给药,研究穿心莲内酯在Wistar大鼠和昆明小鼠体内药动学规律及药物在肺组织中的分布特征。方法:1.建立体内、体外检测穿心莲内酯的高效液相色谱（HPLC）方法学。2.采用薄膜分散法制备HA修饰的穿心莲内酯脂质体。采用响应面法设计优化HA修饰的穿心莲内酯脂质体处方。3.通过体外细胞毒性实验,初步评价HA修饰的穿心莲内酯脂质体对非小细胞肺癌A549的抑制作用。4.以成胶剂和pH值为指标筛选处方,制备脂质体凝胶并进行质量评价。5.采用经皮扩散池考察HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶的体外经皮释放规律。6.分别选用Wistar大鼠和昆明小鼠,对照组选用穿心莲内酯滴丸口服灌胃给药,研究HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶经皮吸收的药动学规律及肺组织中的药物分布特征,用DAS 3.0软件计算药动学参数和生物利用度。结果:1.穿心莲内酯的标准曲线为y=28056x+3187.9,相关系数R²=0.9997,线性范围0.1¹0μg·mL^-1,日间内精密度RSD=2.49%,日间精密度RSD=1.31%,分别配制了三种浓度的穿心莲内酯溶液测定了稳定性和回收率,稳定性RSD(0.1μg·mL^-1)=2.48%;RSD(1.0μg·mL^-1)=1.64%;RSD(5.0μg·mL^-1)=1.15%,回收率RSD(0.1μg·mL^-1)=0.77%;RSD(1.0μg·mL^-1)=0.76%;RSD(5.0μg·mL^-1)=0.62%。2.HA修饰的脂质体最优处方为:卵磷脂0.79 g、胆固醇0.2 g、温度37.12℃。二次多项回归方程为T=1.41C²+1.13B²+2.63A²+1.13BC-3.37AC-0.75AB-1.69C+0.37B+1.12A+6.41。制备方法:用上述处方采用薄膜分散法制备空白脂质体,筛选HA的用量,再加入穿心莲内酯,制备HA修饰的穿心莲内酯脂质体。得到的脂质体粒径为258.76 nm,PDI值为0.262,载药量为24.946%3.细胞毒性试验验结果显示,HA修饰的穿心莲内酯脂质体对于非小细胞肺癌A549抑制率为47.148%,普通的穿心莲抑制率为24.423%。4.凝胶的处方筛选结果为:1 g卡波姆940作为凝胶基质,2.5 g甘油为保湿剂,三乙醇胺调节pH值至6⁷之间。制备方法:将HA修饰的穿心莲内酯脂质体溶液加入到上述处方中,并不断搅拌,调pH值,即得HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶。5.HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶的体外累积释放Q-t曲线方程为Q=0.2517x+5.3474（R²=0.9906）,稳态渗透速率Js为0.2517μg·cm^-2·h^-1。6h时累积释放量为92.549 Q·μg·cm^-2。6.HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶经皮吸收血浆中的药动学参数分别是:昆明小鼠:达峰时为4.0 h,半衰期为3.523 h,最大峰浓度为2.482μg·mL^-1,曲线下面积为13.462μg·mL^-1·h,平均滞留时间为11.841 h。Wistar大鼠:达峰时为2.0 h,半衰期为4.574 h,最大峰浓度为4.766μg·mL^-1,曲线下面积为48.904μg·mL^-1·h,平均滞留时间为8.354 h。7.穿心莲内酯滴丸灌胃给药血浆中的药动学参数分别是:昆明小鼠:达峰时为2.0 h,半衰期为2.523 h,最大峰浓度为2.639μg·mL^-1,曲线下面积为8.008μg·mL^-1·h,平均滞留时间为3.856 h。Wistar大鼠:达峰时为2.5 h,半衰期为10.199 h,最大峰浓度为0.641μg·mL^-1,曲线下面积为1.748μg·mL^-1·h,平均滞留时间为3.993 h。8.HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶经皮吸收的肺靶向参数为:昆明小鼠:相对摄取率（r_e）=2.705;峰浓度比（C_e）=2.138和靶向效率（t_e）=16.329%。Wistar大鼠:相对摄取率（r_e）=5.357;峰浓度比（C_e）=6.133和靶向效率（t_e）=27.873%结论:1.实验建立的体内、体外高效液相色谱法测定穿心莲内酯的方法可靠,测定数据准确,结果和结论可信,符合方法学的各项要求。2.HA修饰的穿心莲内酯脂质体制备方法简单,符合脂质体质量要求。3.细胞毒性实验表明,HA修饰的穿心莲内酯脂质体对非小细胞肺癌A549相较于普通的穿心莲内酯具有更好的抑制作用。4.HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶,制备方法简单,符合凝胶的质量要求。5.大鼠和小鼠体内药动学结果表明,HA修饰的穿心内酯莲脂质体凝胶经皮吸收,血药浓度和药动学参数均高于滴丸口服对照组,肺组织中药物分布较多,满足治疗肺部疾病的目的,肺靶向参数结果初步推测HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶经皮吸收具有肺靶向性。创新点:1.选用对肺癌A549细胞有主动靶向效果的HA修饰穿心莲内酯脂质体,以脂质体凝胶经皮给药,研究穿心莲内酯的药动学规律及肺组织中的分布特性,计算肺靶向参数,初步判断肺靶向性。2.分别在昆明小鼠及Wistar大鼠体内进行药动学研究,考察HA修饰的穿心莲内酯脂质体凝胶经皮吸收,在不同种属体内的药动学差异及肺靶向性。3.以非小细胞肺癌A549为模型,初步研究了HA修饰的穿心莲内酯脂质体对A549的抑制作用。