【摘 要】
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背景低氧型肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension,HPH）是一种极具破坏性的心肺疾病,主要表现肺血管重塑以及肺动脉压力进行性升高,并可引起患者右心衰竭和死亡。肺动脉内皮细胞向间质细胞转化（endothelial mesenchymal transformation,End MT）促进肺动脉重塑,在HPH的发生发展中起到重要作用。长链非编码RNA（long chai
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背景低氧型肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension,HPH）是一种极具破坏性的心肺疾病,主要表现肺血管重塑以及肺动脉压力进行性升高,并可引起患者右心衰竭和死亡。肺动脉内皮细胞向间质细胞转化（endothelial mesenchymal transformation,End MT）促进肺动脉重塑,在HPH的发生发展中起到重要作用。长链非编码RNA（long chain noncoding RNA,Lnc RNA）是基因表达的关键调节因子,参与调控多种疾病。其中,lnc RNA H19的表达变化被证明与肺动脉高压密切相关,但其作用和分子机制尚未得到充分的验证。目的明确lnc RNA H19在HPH时肺动脉内皮细胞End MT中的作用并探讨其下游机制。方法动物实验:我们将24只8周龄健康雄性野生型和H19基因敲除SD大鼠,随机分成4组,即常氧对照组、低氧组、H19敲除组、H19敲除低氧组,并分别置于低氧环境（10%O2）或空气氧环境饲养4周。造模结束后,进行以下实验:（1）右心导管法检测大鼠右心室收缩压;（2）超声心动图检测大鼠右心功能;（3）分离并测量大鼠右心室重量与左腿胫骨长度,计算右心重构指数;（4）电镜、HE染色、VG染色以免疫荧光染色分析大鼠肺动脉组织病理学改变;（5）实时荧光定量PCR和原位杂交检测大鼠肺动脉中H19的表达水平;（6）免疫荧光染色分析大鼠肺动脉中内皮标志物CD31、间质标志物Vimentin以及End MT相关调控基因TGFβR1的表达水平。细胞实验:通过低氧（3%O2）培养人肺动脉内皮细胞（human pulmonary artery endothelial cells,HPAECs）48 h建立低氧模型,并进行以下实验:（1）通过实时荧光定量PCR检测H19在HPAECs中的表达水平;（2）利用特异性小干扰RNA沉默H19,并通过免疫荧光检测HPAECs中内皮标志物和间质标志物的表达水平;（3）通过双荧光素酶报告基因实验分析H19与mi RNA-let-7g和TGFβR1的潜在关系;（4）利用特异性小干扰RNA沉默TGFβR1和H19,并通过Western blot实验分析HPAECs中内皮标志物、间质标志物以及TGFβR1的表达水平。结果（1）与常氧处理的大鼠和HPAECs相比,低氧处理使大鼠肺动脉和HPAECs中H19的表达水平显著升高;（2）H19基因敲除缓解了低氧诱导的右心室收缩压和右心重构指数的升高并改善了右心功能;（3）H19基因敲除改善了低氧诱导的大鼠肺动脉弹力膜断裂和纤维化,并降低了肺动脉血管壁厚度和细胞增殖活力;（4）H19基因敲除/沉默缓解了低氧诱导的大鼠肺动脉和HPAECs中内皮标志物CD31的表达降低,并减少了间质标志物α-SMA的表达;（5）共转染H19/TGFβR1野生型报告基因载体与mi R-let-7g mimic后,荧光素酶活性明显下降,将结合序列突变后,荧光素酶活性无明显变化;（6）低氧处理使HPAECs和大鼠肺动脉中TGFβR1的表达水平较常氧对照组显著升高,敲除/沉默H19减少了低氧引起的TGFβR1的表达升高,沉默TGFβR1可改善低氧引起的HPAECs的End MT。结论LncRNA H19可能通过let-7g/TGFβR1信号轴介导低氧引起的肺动脉内皮细胞End MT,促进大鼠HPH的发生发展。
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