背景:　　世界范围内，大约有11％至34％的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者在初诊时即合并有淋巴瘤骨髓侵犯。弥漫大B细胞淋巴瘤是最为常见的淋巴瘤亚型，同时在临床表现、病理分子遗传特征以及临床结局上具有高度异质性。而且，即使是同为骨髓侵犯阳性的DLBCL患者中也同样存在异质性:大多数骨髓侵犯阳性患者骨髓同样被侵袭性大B细胞淋巴瘤浸润，这被称为一致性骨髓侵犯;而少部分骨髓侵犯阳性患者骨髓则被惰性的小B淋巴瘤细胞浸润，称之为不一致性骨髓侵犯。尽管之前已有弥漫大B细胞淋巴瘤骨髓侵犯的相关研究报道，但由于多数既往研究入组骨髓侵犯阳性患者例数有限且各个研究在设计上、入组标准上存在较大差异，使得目前有关一致性/不一致性骨髓侵犯的预后影响仍存争议，需要在大规模研究中进一步探讨阐明。而且，是否需要将一致性与不一致性骨髓侵犯的预后差异性考虑到国际预后指数(IPI)而进一步优化DLBCL的危险分层也未可知。另外，迄今为止，尚无大规模研究来探讨不同骨髓侵犯类型的DLBCL与一些高危病理特征的关系。　　多年来，骨髓活检(BMB)在许多疾病中是评估骨髓状态的公认方法，包括淋巴瘤。同时，FDG-PET/CT已成为临床医生和研究者认可的淋巴瘤分期的首选工具，也有研究认为它有可能作为骨髓活检一种无创性替补方法。一般来说，霍奇金淋巴瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤的髓外病变均是具有异常FDG摄取代谢的，而绝大多数惰性淋巴瘤也被认为具有异常FDG摄取增加。因此，PET/CT随之被提议可能是用于评估骨髓状态的有效影像学检查手段。它的一个主要优势在于可以使全身骨髓状态可视化，而骨髓活检则一般只限定于髂骨部位。最近的一项研究表明，使用PET/CT对霍奇金淋巴瘤患者进行分期时，已无需再采用骨髓活检来评估骨髓，因为后者已不能提供任何额外的诊疗有效信息。然而，对于弥漫大B细胞淋巴瘤来说，PET/CT是否可以取代骨髓活检评估骨髓状态仍在临床使用和研究中存在较大争议。　　在免疫治疗时代，我们的这项大规模回顾性研究旨在回答上述这些问题，拟阐明弥漫大B细胞淋巴瘤骨髓侵犯的异质性并探讨PET/CT在评估骨髓侵犯方面的临床价值。这项研究被分为以下两部分来进行探讨。　　第一部分 初诊弥漫大B细胞淋巴瘤骨髓侵犯的临床病理特征、预后意义及发生机制的异质性　　目的:　　研究接受免疫化疗的初诊弥漫大B细胞淋巴瘤合并骨髓侵犯的临床病理特征、预后意义以及发生机制的异质性。　　方法:　　对712例接受免疫化疗的初诊弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行了回顾性分析。712例入组患者中包括173例一致性骨髓侵犯患者，90例不一致性骨髓侵犯者以及449例骨髓阴性者。比较了不同骨髓侵犯状态各组的临床病理特征以及预后意义。同时，该部分研究也进行了基因表达谱和分子病理分析以更好地认识一致性骨髓侵犯的潜在分子遗传学基础。　　结果:　　1.与骨髓阴性患者相比，一致性骨髓侵犯会使得患者具有较差的无进展生存(PFS)和总生存(OS)，并且这种预后影响独立于IPI和细胞起源(COO)分类;相反，不一致性骨髓侵犯患者的PFS与进展期(Ann Arbor分期Ⅲ-Ⅳ)骨髓阴性患者类似，而其OS与局限期（Ann Arbor分期Ⅰ-Ⅱ）骨髓阴性患者类似。　　2.针对存在骨髓侵犯的患者，基于骨髓状态的IPI(BMIPI)由三个危险因素构成:一致性骨髓侵犯，年龄大于60岁和ECOG体能状态评分(PS)大于1分。根据评分将患者分为四个危险组。　　3.在一致性骨髓侵犯组，骨髓侵犯程度呈广泛性者较局限性骨髓侵犯并不意味着更差的OS和PFS;而对于不一致性骨髓侵犯组，局限性骨髓侵犯似乎预示着更好的OS和PFS。　　4.剂量强化的化疗方案和利妥昔单抗维持治疗分别能为一致性和不一致性骨髓侵犯组患者带来生存获益。　　5.一致性骨髓侵犯组更易含有不良的临床和分子病理特征，其独特的基因表达谱显示出差异表达基因与肿瘤细胞增殖、异常细胞黏附或迁移以及免疫耐受或逃逸有关。　　结论:　　1.初诊时DLBCL经病理确认的骨髓侵犯患者无论在临床特征、治疗预后方面还是分子病理生物学方面均具有高度异质性。　　2.针对初诊时BMB证实的存在骨髓侵犯的DLBCL，基于骨髓侵犯类型的BMIPI预后模型改善了这部分人群的危险分层并更好地预测了其临床结局。　　3.伴有病理一致性骨髓侵犯的DLBCL是具有不良基因表达信息、高危临床病理特征以及预后差特点的一类独特的疾病亚型。　　第二部分 FDG-PET/CT对弥漫大B细胞淋巴瘤骨髓侵犯的诊断评估作用　　目的:　　评估FDG-PET/CT在弥漫大B细胞淋巴瘤进行初诊分期及疗效评价中检测骨髓侵犯状态的作用，同时探讨仅由PET/CT识别的骨髓侵犯是否与由BMB确认的骨髓侵犯一样具有临床预后意义。　　方法:　　我们对第一部分研究中的712例接受免疫化疗的初诊弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行了二次筛选和回顾性分析，所有入组第二部分研究患者均接受了PET/CT和骨髓活检检查来明确分期。547例入组患者中包括102例由BMB确认的一致性骨髓侵犯患者，68例由BMB确认的不一致性骨髓侵犯者，48例仅由PET/CT识别的骨髓侵犯阳性而BMB为阴性的患者以及329例PET/CT和BMB均认定的骨髓阴性者。我们观察了PET/CT在由BMB确认的合并骨髓侵犯患者中检测骨髓状态的能力，并比较了BMB和PET/CT识别的不同骨髓侵犯状态各组的临床病理特征以及预后意义。　　结果:　　1.以BMB确认的骨髓侵犯作为参照标准，PET/CT检测骨髓侵犯的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、假阳性率(FPR)和假阴性率(FNR)分别为45.9％、87.3％、61.9％、78.1％、12.7％和54.1％。　　2.针对由BMB确认的骨髓侵犯患者，在病理一致性骨髓侵犯患者中PET/CT识别骨髓侵犯的阳性率显著高于其在病理不一致性骨髓侵犯患者中（64.7％ vs 17.6％，P＜0.001）。进一步分析发现，针对病理一致性骨髓侵犯患者，骨髓侵犯程度为广泛性者的PET/CT阳性率显著高于侵犯程度为局限性者;而对于病理不一致性骨髓侵犯患者，不管骨髓侵犯程度如何，都显示出低的PET/CT阳性率。　　3.当BMB确认的骨髓侵犯患者在进行疗效评价时，如果PET/CT显示疗效为有效（包括完全缓解和部分缓解），BMB和PET/CT识别骨髓侵犯状态的一致率接近100％，PET/CT检测有无残留骨髓侵犯病灶的阴性预测值达100％;然而，当疗效评价为难治性（包括疾病稳定和进展），BMB和PET/CT识别骨髓侵犯状态的一致率依然是差强人意。　　4.与经BMB和PET/CT均确认为骨髓阴性的患者相比，病理一致性骨髓侵犯患者有着较差的OS和PFS，病理不一致性骨髓侵犯仅对PFS造成不良影响，而仅由PET/CT识别的阳性骨髓侵犯则没有对OS和PFS产生不良影响。　　结论:　　1.对于初诊弥漫大B细胞淋巴瘤患者，仅使用PET/CT进行临床分期时会遗漏少部分病理一致性骨髓侵犯以及大部分病理不一致性骨髓侵犯，因此仍应将骨髓活检纳入临床分期的必要检查中。　　2.当病理确认的骨髓侵犯患者一线治疗后PET/CT疗效评价为有效时，我们可能不再需要进行骨髓活检来确认骨髓状态。　　3.BMB为阴性而PET/CT检测为骨髓侵犯阳性并未显示有任何预后价值，仅基于影像学识别的骨髓侵犯不应该被用于DLBCL患者的预后危险分层中。