疼痛按其性质和发生机制的不同分为生理性疼痛和病理性疼痛。病理性疼痛包括炎症性疼痛和神经病理性疼痛。神经病理性疼痛指周围或中枢神经系统原发或继发性损害或功能障碍引起的疼痛。神经病理性疼痛的机制包括外周敏感化和中枢敏感化。外周敏感化主要与受损伤的和邻近未受损伤的伤害感受纤维的自发放电和异位放电有关。中枢敏感化机制包括突触前、突触后、中间神经元、下行调节系统和免疫/胶质细胞的作用。 神经病理性疼痛机制的研究中，细胞因子的作用越来越受到重视。目前普遍认为，肿瘤坏死因子(TNF-α)是神经损伤后最先表达的细胞因子，它能够启动其他细胞因子的表达。神经损伤后，多种细胞能够合成和释放TNF-α。最近的研究发现TNF-α参与神经病理性疼痛的发生和维持。大鼠足底注射TNF-α能够诱导神经病理性疼痛症状。皮下注射TNF-α能够提高大鼠腓肠神经伤害感受器对机械刺激的敏感性。阻断TNF-α能够减轻大鼠的神经病理性疼痛症状。然而TNF-α引起痛觉过敏的机制并不完全清楚。越来越多的证据表明TNF-α在突触可塑性中起重要作用。内源性TNF-α通过增强AMPA受体的表达增强突触传递，而高浓度的外源性TNF-α抑制海马LTP。最近我们的研究发现，切断大鼠腰5前根运动神经纤维，产生神经病理性疼痛症状的同时，增强了背根神经节和脊髓背角胶质细胞和神经元TNF-α的表达，以及TNF-α受体1(TNFR1)在脊髓背TNF-α对脊髓背角突触传递可塑性的影响及其机制角神经元的表达。为了阐明这些变化的病理意义，我们研究了TNF-α对C-纤维诱发场电位LTP的影响及其机制。 1.TNF-α不影响正常动物脊髓背角突触传递，但在神经损伤动物引起脊髓背角LTP高浓度的TNF-α抑制强直刺激诱导的海马LTP。本研究中我们观察了TNF-α对脊髓背角C-纤维突触传递的作用。我们发现，在正常大鼠脊髓局部给予TNF-α(10pg/ml，4.5ng/ml and 100ng/ml 200μl既不影响C-纤维基础突触传递，也不影响强直刺激诱导的C-纤维诱发场电位的LTP。但是在腰5前根切断(L5VRT) 或部分神经损伤(spared nerve injury,SNI)导致神经病理性疼痛症状的大鼠，脊髓局部给予TNF-α(10pg/ml和100pg/ml 200μl)诱导脊髓背角C-纤维诱发场电位的LTP (199.9±15.2﹪和200.2±18.4﹪P<0.05，Wilcoxonsigned-rank test)。 2.TNF-α通过NF-kappa B，JNK和p38 MAPK信号通路诱导神经损伤大鼠脊髓背角C-纤维诱发场电位的LTP研究表明，TNF-α通过NF-kB，p38 MAPK和JNK信号通路抑制海马LTP。在正常大鼠，强直刺激前30min脊髓局部给予JNK抑制剂(SP600125，200gM，200μ)或p38 MAPK抑制剂(SB203580，200μM，200gb不影响脊髓背角LTP的诱导，但是在L5 VRT大鼠，减半剂量的抑制剂完全阻断TNF-α诱导的LTP。NF-kB抑制剂(PDTC，10pM，200μl)也能阻断TNF-α诱导的LTP。这些结果表明，TNF-α及其下游分子可能对正常大鼠的脊髓突触传递没有作用，但是在神经损伤大鼠能够诱导C-纤维诱发场电位的LTP。 3.NF-kB抑制剂PDTC抑制大鼠DRG神经元TTX-S和TTX-R钠电流背根神经节神经元表达TTX敏感(TTX-S)的和TTX不敏感(TTX-R)的电压门控钠离子通道(VGSC)。VGSC是动作电位形成和传播的基础，与感觉神经元的正常功能，急、慢性疼痛及感觉功能异常的发生有密切关系。NF-kB广泛分布于神经元的胞核、胞浆和突触。越来越多的研究证明，NF-kB在神经系统的功能中起重要作用。但它的作用机制并不完全清楚。本研究中我们观察了NF-kB对DRG神经元VGSC的作用。我们发现，DRG神经元表达TTX-S和TTX-R的VGSC。300nM TRX完全抑制TTX-S的钠电流，但对TTX-R的钠电流没有影响。NF-kB抑制剂PDTC(10 nM)能够抑制TTX-S(给药后3 min下降29.87﹪±2.98﹪，p<0.01，n=7)的和TTX-R(给药后3 min下降29.13﹪±5.38﹪，p<0.01，n=8)的钠电流。上述结果表明NF-kB对DRG神经元电压门控钠离子通道的功能起积极的作用。 结论： 1.TNF-α不影响正常大鼠脊髓背角突触传递，但能够诱导神经损伤大鼠脊髓背角C-纤维诱发场电位的LTP。 2.TNF-α增强脊髓背角突触传递的作用是通过NF-kappa B，JNK和p38 MAPK信号通路实现的。 3.NF-kB是维持DRG神经元电压门控钠离子通道的功能所必需的。