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洛沙坦和替米沙坦是新型的降血压药物,是知名的非肽类血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂。这两种药物属于沙坦类降糖药。它们能选择性与AT1受体结合,结合作用持久,并且对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。洛沙坦是1994年DuPount/Merck公司研发并在瑞典上市。替米沙坦由德国Boehringer Ingelheim制药公司研发,1991年获准德国专利,1998年首先批准在美国上市。这两种降糖药具有受体作用的专一性,用药安全,耐受性良好,抗高血压作用显著,副作用小的特点。5-羧酸洛沙坦(EXP-3174)是洛沙坦的活性代谢产物。洛沙坦经细胞色素P450代谢后部分转化为5-羧酸洛沙坦,它比洛沙坦具有更长的半衰期和降低其透过血脑屏障的能力,具有更小的副作用,因此具有更高的疗效。本课题研究了氘代的5-羧酸洛沙坦-d4和替米沙坦-d3的合成,他们被用作药物的生物利用率和等效性研究中的内标。5-羧酸洛沙坦-d4总共用了七步合成。4,4-二甲基-2-(2’-甲氧基苯基)噁唑(化合物1)和4-甲基-d4苯基溴化镁得到4,4-二甲基-2-(4’-甲基-d4联苯)噁唑(化合物2)。化合物2在吡啶的条件下用三氯氧磷制备2-氰基-4,-甲基-d4联苯(化合物3)。化合物3用NBS溴化得到2-氰基-4,-溴甲基-d4联苯(化合物4)。化合物4和中间体2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑反应,接着用硼氢化钠还原产生2-丁基-4-氯-1-[(2’-氰基-d4联苯基-4)-甲基]-5-羟甲基咪唑(化合物5)。化合物5和叠氮化钠在110℃条件下环化后得到洛沙坦-d4(化合物6)。化合物6用四丁基溴化铵的高锰酸钾固体(化合物7)在吡啶中反应得到5-羧酸洛沙坦-d4(化合物8)。替米沙坦-d3总共用了七步合成。2-硝基苯胺用4-甲基苯磺酰氯保护后得到4-甲基-N-(2-硝基-苯基)-苯磺酰胺(化合物11),接着用碘甲烷-d3氮甲基化后得到4,N-二甲基-d3-N-(2-硝基-苯基)-苯甲磺酰胺(化合物12),然后用浓硫酸去保护产生N-甲基-d3-2-硝基苯胺(化合物13)。化合物13用10%的钯炭做催化剂在氢气的条件下还原得到N-甲基-d3-邻苯二胺(化合物14)。化合物14和2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸在多聚磷酸的作用下环化制备2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-d3-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物15)。化合物15和4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯经过氮烷基化后产生4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-d3-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基]联苯-2-甲酸甲酯(化合物16)。最后用氢氧化钠在甲醇中水解得到4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基]联苯-2-羧酸,替米沙坦-d3(化合物17)。