填充床振荡流反应器中氨曲南主环合成过程

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氨曲南(Aztreonam)是一种β-单环内酰胺抗生素,通常以L-苏氨酸为起始反应物CA,经过酯化反应、氨解反应、氨基保护反应、羟基甲磺酰化反应、磺化反应、环合反应、脱氨基保护基反应、氨曲南主环与头孢他啶侧链活性酯经酰胺化及脱叔丁基后得到。脱氨基保护基反应是氢解苄氧羰基保护氨曲南主环过程,该过程是氨曲南合成工艺中主要成本所在,目前主要采用粉末钯碳催化剂在间歇搅拌釜反应器中生产。为提高生产效率,保证产品质量的稳定性,降低生产成本,拟对该过程设计出优化的连续化操作的工业生产工艺。本文以此为目标,研究了颗粒负载型Pd/C催化剂的动力学特性,并根据该气液固三相反应的特点采用填充床振荡流反应器进行脱氨基保护基反应,以增强相间传递速率及催化剂表面更新速率,同时实现平推流式的连续化反应过程。主要工作如下:在连续化工艺的设计和优化过程中,选择或设计合适的反应器型式是关键,但这首先要求对反应的特性有足够的了解。本文在自制的外循环无梯度式反应器中考察了不同反应温度和氢气压力下反应物浓度随时间的变化规律,同时考虑了氢气在反应溶液中溶解度的影响,发现反应温度及氢压的增加使反应速率加快,并建立了反应动力学模型,该反应对苄氧羰基保护氨曲南主环反应物CA为1级,氢气为0.28级,反应活化能为39.062kJ/mol。经校验,动力学方程预测结果与实际结果平均相对误差为6.4%,该误差能满足工程设计要求。该反应过程的催化剂为贵金属钯,其使用寿命决定该过程的生产成本。实验考察了本反应催化剂的稳定,发现经过持续96h反应后,催化剂活性没有明显下降,表明该催化剂具有很好的稳定性。本反应过程为气液固三相反应,因而采用新型的填充床振荡流反应器(Packed-bed Oscillatory Flow Reactor, POFR)作为连续化反应设备。在自制的填充床振荡流反应器中考察了不同振荡频率和振幅时反应器内流体的流动模式,以水为流动相,在线检测了不同振荡条件下的停留时间分布(RTD)曲线,并以轴向返混模型描述填充式振荡流反应器流动特性,整合了模型参数,得到振幅、频率对模型参数的影响,同时与无振荡时的填充床反应器的流动特性进行了比较。结果表明不同振幅下Peclet(Pe)数随频率变化规律不同。振幅较低时,Pe数随着频率的增加而增加;振幅较高时,Pe数随着频率的增加而降低。与无振荡时相比,施加振荡时Pe数均增加。引入无量纲参数λ(λ=振幅x/催化剂粒径d),拟合得到不同λ下轴向混合弥散系数Ez与频率的关系式。进一步在填充床反应器中进行反应实验,以考察振荡对本反应传递的影响。比较无振荡时反应结果,对反应器施加适当的振荡,反应转化率增加。同时引入传质增强因子E,定量描述了振荡对反应的影响。最终实现填充床振荡流反应器中苄氧羰基保护氨曲南主环连续化氢解反应过程。
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