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背景和目的冠心病已经成为中国和世界的主要死因和疾病负担,通过风险评估早期识别高危人群并及时倡导健康生活方式或进行药物干预是降低冠心病发病和死亡风险的有效手段。冠心病发病受到环境和遗传的双重作用。全基因组关联研究（genome-wide association study,GW AS）已经成功鉴定出大量冠心病或者其危险因素的关联遗传变异,整合这些遗传变异构建多基因遗传风险评分（polygenic risk score,PRS）将有助于对人群冠心病风险进行评估和分层。目前已有多个冠心病PRS成功构建,并在冠心病风险评估上展现出良好的应用前景。然而这些PRS大多是基于欧洲人群构建的,应用在非欧洲人群时准确性欠佳,因此有必要在非欧洲人群中构建冠心病PRS。美国心脏病协会（American Heart Association,AHA）提出7个心血管健康（cardiovascularhealth,CVH）指标以帮助改善人群心血管健康并减少心血管疾病负担。虽然这些指标被证实能降低心血管并风险,但是联合遗传因素识别从保持良好CVH中获益更大的人群的研究证据仍不足。因此,本研究旨在构建适用于中国人群的冠心病PRS并在大型前瞻性队列中结合传统危险因素联合评价其对冠心病的预测和分层能力;同时探讨不同PRS背景下保持良好CVH的获益。材料和方法本研究利用训练集（2800例冠心病患者和2055例健康对照组成的病例对照研究）构建PRS,并在包含41271例研究对象的前瞻性队列中验证评估。训练集病例组全部经中国医学科学院阜外医院确诊,同时收集性别、年龄等一般信息,对照组样本来自中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测项目（Prediction for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in China,China-PAR）研究中随机抽取的基线调查和整个随访过程中均未发生冠心病的个体。我们使用Multi-Ethnic Genotyping Arrays（MEGA）芯片对训练集样本进行基因分型。验证阶段使用了China-PAR研究中的3个子队列。所有队列基线根据统一的调查问卷、实验室检查和体格检查收集研究对象的人口学信息、生活方式和心血管代谢指标等资料。本研究定义了冠心病家族史、高血压、肥胖、高总胆固醇、糖尿病5项冠心病传统危险因素和理想血压、理想体质指数（body mass index,BMI）、理想空腹血糖、理想总胆固醇（Total cholesterol,TC）、理想吸烟状态、理想体力活动、理想膳食评分7项理想CVH指标。在随访阶段通过调查研究对象本人或亲属收集冠心病发病信息,并进一步根据病案记录和死亡诊断证明对结局事件进行核实。冠心病定义为非致死性急性心肌梗死、首次发生不稳定心绞痛和冠状动脉疾病导致的死亡。我们采用多重聚合酶链反应靶向扩增子测序技术对队列人群进行基因分型。本研究选择了 588个既往报道的与冠心病及相关表型达到基因组显著关联的遗传变异位点进行PRS构建。首先在训练集样本中,选择冠心病及其8个相关表型作为研究亚表型并整合这些亚表型东亚人群GWAS结果,对于每个亚表型,根据遗传变异位点效应值的P值大小构建9个候选PRS,并采用logistic回归模型按照与冠心病在训练集中的关联大小挑选出每个亚表型的最优评分,最后使用弹性网状logistic回归结合十折交叉验证将这些亚表型PRS整合为冠心病综合多基因遗传风险评分（meta-polygenic risk score,metaPRS）。在验证阶段,我们根据上诉结果计算验证队列每一个样本的metaPRS。随后将队列人群按照metaPRS的水平分为低（0-20%）、中（20-80%）和高（80-100%）三个遗传风险组,按照基线理想CVH指标的个数分为良好（6-7个理想指标）、一般（4-5个理想指标）和不良（0-3个理想指标）CVH状况。采用以年龄为时间尺度的竞争风险模型,调整性别、队列和前四个主成分评估:1)不同遗传风险人群冠心病发病相对风险和绝对风险差异;2)联合不同遗传背景和冠心病传统危险因素对冠心病发病风险的分层效果。3)不同遗传风险背景下保持良好CVH状况的相对风险、80岁终生风险和无病生存年的获益。结果首先在训练集中构建亚表型PRS并进行整合得到冠心病metaPRS。最终9个亚表型PRS中有6个纳入了 metaPRS的计算,共包含540个遗传变异。构建评分过程中,同时使用欧洲人群GWAS效应值构建了 12个冠心病PRS进行比较,发现采用欧洲人群效应值计算的PRS在训练集与冠心病关联的比值比（odds ratio,OR）明显低于基于东亚人群效应值的计算结果。随后在前瞻性队列中验证了 metaPRS与冠心病发病的关联并评估了结合传统危险因素对冠心病发病预测和风险分层价值。经过平均13年的随访,队列人群共有1303例冠心病发生。结果显示,metaPRS每增加一个标准差（standard deviation,SD）,冠心病的发病风险增加44%（HR:1.44,95%CI:1.36-1.52）。遗传风险和冠心病家族史等传统危险因素对冠心病发病的影响是相互独立且可累积的。单独具有高遗传风险的个体冠心病终生风险为15.9%;同时具有高遗传风险和冠心病家族史、糖尿病、高血压、肥胖、高总胆固醇或吸烟个体的冠心病终生风险分别为27.7%、23.8%、21.2%、21.1%、20.1%和 18.1%。最后在前瞻性队列中评价不同遗传背景下保持良好CVH状况的获益情况。7个理想CVH指标中,保持理想血压的保护作用最强,能够使风险降低53%（HR 0.47,95%CI:0.40-0.55）。按遗传风险分层后,保持理想血压在高遗传风险组的保护作用要高于低遗传风险组,在高遗传风险组,保持理想血压冠心病相对风险降低56%（HR:0.44,95%CI:0.33-0.59）,终生风险降低 8%（不理想组 16.6%vs.理想组8.6%）;在低遗传风险组冠心病相对风险降低32%（95%CI:2%-53%）,终生风险降低3.3%（不理想组6.7%vs.理想组3.4%）,其相对风险交互作用P值为0.030,绝对风险降低趋势P值为0.007。值得注意的是,在高遗传风险组保持理想血压可以使人群冠心病终生风险降至中遗传风险组的平均水平。在低、中、高遗传风险组中,与不良CVH相比,拥有良好CVH的个体冠心病发病风险分别降低56%（HR:0.44,95%CI:0.27-0.74）、57%（HR:0.43,95%CI:0.33-0.54）和 62%（HR:0.38,95%CI:0.27-0.54）,冠心病终生风险分别降低5.1%（不良8.5%vs.良好 3.4%）、7.9%（不良 1 3.4%vs.良好 5.5%）和 12%（不良 20.6%vs.良好8.6%）,高遗传风险个体的绝对风险获益是低遗传风险个体的2.35倍,趋势检验性P值为0.009。最后在推迟发病年数分析中,在35岁时,低、中、高遗传风险组中,发现与那些不良CVH组相比,良好CVH的个体发生冠心病的时间分别可推迟1.0年、1.5年和2.5年。结论本研究构建了首个中国人群的冠心病metaPRS,且可以结合传统危险因素对冠心病发病风险进行再分层。同时,应用该metaPRS可以筛选出保持良好CVH获益最大的人群,即高遗传风险的个体保持良好的CVH能获得更大的终生风险降低。未来还需要通过干预研究进一步深入验证应用遗传风险信息筛选冠心病高危个体并指导冠心病一级预防的临床应用价值。