目的:大多眼部疾病的治疗需局部用药,使药物进入眼部空腔及组织。而传统眼用制剂往往由于眼部特殊的生理屏障及保护机制使其生物利用度极低。眼部药物传递作为控制释放领域的重要分支一直备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发安全合理的给药系统,同时又限制了许多药剂学手段的应用,为此类剂型的设计带来了极大的困难。环境敏感凝胶是指以溶液状态给药后,立即在用药部位发生相转变,形成的非化学交联的半固体制剂。该传递系统完美地融合了溶液与凝胶制剂的优点,特别适合用作眼部给药的载体。本文以萘敏维为模型药物,从研究药物的角膜透过性入手,制备具有适宜相转变温度的温敏型眼用即型凝胶,运用动态流变学方法表征胶凝过程,研讨凝胶中药物释放规律,并对温敏型眼用即型凝胶眼部应用后的房水药物动力学、泪液药物动力学以及生物利用度进行研究。温敏型眼用即型凝胶能够显著提高药物的生物利用度,展现出良好的眼部应用前景。方法:对萘敏维的相关性质进行了研究。应用经典摇瓶法,考察不同pH条件下,盐酸萘甲唑林、马来酸氯苯那敏和维生素B12的表观油水分配系数,并对药物离体角膜透过性进行考察。在参考文献的基础上,确定以泊洛沙姆407为主要基质,以胶凝温度为指标对处方进行了筛选,得出温敏型眼用即型凝胶的最佳处方。采用无膜溶蚀模型,以人工泪液为介质,在规定的时间点内取样,考察凝胶溶蚀及药物释放动力学,将累计释放度数据用Highchi模型、零级和一级方程进行拟合,对药物的释放机理进行研究。稳定性实验:将最佳处方的萘敏维眼用即型凝胶分别进行强光照射试验、加速实验,测定凝胶外观、含量,考察稳定性。家兔眼部刺激性试验与毒性反应考察:以生理盐水为对照组,采用同体左右侧自身对比法,在规定时间,对单次给药和多次给药对眼部的刺激症状进行检查、记录和评价;健康家兔6只,随机分成两组,其中一组左眼给萘敏维眼用即型凝胶,右眼给0.9%氯化钠溶液,另一组左眼滴入市售萘敏维滴眼液作为供试组,右眼滴入0.9%氯化钠溶液水作为对照组。实验结束后,摘除眼球做组织切片光镜检查。体内药代动力学实验:以家兔为实验动物,采用随机分组的方法将家兔分为两组,分别给予市售萘敏维滴眼液(对照组)和眼用即型凝胶(实验组)。两种制剂滴眼后,采用高效液相色谱法测定不同时间的兔眼结膜囊内泪液和房水中盐酸萘甲唑林、马来酸氯苯那敏和维生素B12的浓度,用3p97药代动力学程序软件处理,计算药代动力学参数。以Tmax、T1/2、Cmax、AUC为指标综合评价萘敏维市售滴眼液和眼用即型凝胶的相对生物利用度。结果:通过油水分配系数测定与角膜透过性考察,结果表明表观油水分配系数越大,角膜透过性越好。结合pH与油/水分配系数的关系,将制剂的pH值确定在7.0。以胶凝温度为指标对处方进行筛选,得出温敏型眼用即型凝胶的最佳处方为:32%泊洛沙姆407+6%泊洛沙姆188,在该处方下,制剂的胶凝温度在29~33℃之间,体外释放规律符合一级速率方程。稳定性实验:强光照射试验结果发现,萘敏维眼用即型凝胶在强光4500±500 lx下,外观、含量均无显著性变化;在温度25±2℃下,外观、含量均无显著性变化。家兔眼刺激性试验与毒性反应考察:单次给药和多次给药刺激试验对兔眼均无明显影响,双眼角膜透明,无混浊,虹膜纹理清晰,结膜无充血,无水肿、无分泌物;组织病理学检查,对照组与实验组对眼部组织均未见明显毒性反应。药代动力学研究:将房水中药物测定结果,用3p97药代动力学程序软件处理,得两制剂各项药动学参数分别为萘敏维眼用即型凝胶:对实验组与对照组的各项药动学参数进行T检验。结果显示两组房水药物浓度之间的AUC , C max和T1/ 2均有显著差异(p< 0.05),实验组的AUC , Cmax和T1/ 2明显高于对照组。对照组和实验组的Tmax没有明显差异。用药后180min内,实验组各时间点结膜囊内泪液药物浓度均明显高于对照组。将对照组与实验组的泪液药物浓度-时间曲线下面积(AUC)作配对T检验,结果表明两组之间的AUC有非常显著的差异(p<0.05),实验组的AUC非常明显地大于对照组的AUC。结论:以上各项体内外实验证明眼用即型凝胶延长了萘敏维在眼部的滞留时间,眼部刺激性小、耐受性好,无明显眼部毒性反应。因此,萘敏维眼用即型凝胶可明显延长药物在眼部的滞留时间,提高药物的生物利用度,展现出良好的眼部应用前景。