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双膦酸类药物(双膦酸和双膦酸盐)是一种焦磷酸盐类似物,是将后者中的P-O-P连接用P-C-P连接代替。该类药物是高效的骨吸收抑制剂,在临床上已广泛用于变形性骨炎、骨质疏松症和恶性高钙血症等骨骼疾病的治疗。唑来膦酸(zoledronic acid)是咪唑杂环类的第三代新型双膦酸类药物,由瑞士诺华公司开发研制,于2000年8月29日首次在加拿大获准上市,商品名Zometa,化学名 (1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰乙基)膦酸。主要用于治疗肿瘤引起的高钙血症,具有良好的耐受性,比其它双膦酸类药物更高效。本课题的目的是研究双膦酸类药物的质量及其质量控制方法,重点以第三代新型双膦酸类药物唑来膦酸为研究对象。首先进行了唑来膦酸及其原料药2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐的合成工艺研究,设计N-烷基化反应,并首次采用相转移催化技术进行2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐的合成工艺研究;采用无溶剂法和无水乙醇代替丙酮做为结晶溶剂法进行唑来膦酸的合成工艺研究。考察合成过程中影响药品质量的各种因素,如有机溶剂等。使合成工艺更符合ICH(人用药品注册技术规范国际协调会)对药品生产的要求,更有利于药品的质量控制。同时建立简便、特异、灵敏的分析方法,用于唑来膦酸的质量控制和有关物质研究。并且在此基础上建立了用于第一代双膦酸类药物依替膦酸钠质量控制的新型高效液相色谱分析方法。为整个双膦酸药物的质量研究和质量<WP=7>控制新方法的建立奠定了理论和工作基础。一、第三代新型双膦酸类药物唑来膦酸及其原料药2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐的合成工艺研究(一)2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐的合成目的:建立2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐的合成新工艺,使其更适合于工业生产和药品生产的要求。方法:以咪唑为原料,经N-烷基化和酸性水解反应,采用相转移催化法合成了2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐。结果:2-(咪唑-1-基)乙酸盐酸盐的总收率为35.1% ~36.5%, 1H-NMR符合其结构特征。结论:方法简便,成本低,适合于药品的工业化生产。