【摘 要】
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盐酸布比卡因（Bupivacaine hydrochloride,Bup）为水溶性局麻药,起效快、半衰期短,是心脏毒性最强的局麻药,需限制其突释和全身分布。温敏凝胶（Thermosensitive Hydrogel,Gel）负载水溶性药物盐酸布比卡因时易产生初始突释,尤其是在溶胶-凝胶相变期间。为此,本论文引入脂质体（Liposome,Lip）作为中间载体,借助脂质体磷脂双分子层的阻碍作用,降低盐
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盐酸布比卡因（Bupivacaine hydrochloride,Bup）为水溶性局麻药,起效快、半衰期短,是心脏毒性最强的局麻药,需限制其突释和全身分布。温敏凝胶（Thermosensitive Hydrogel,Gel）负载水溶性药物盐酸布比卡因时易产生初始突释,尤其是在溶胶-凝胶相变期间。为此,本论文引入脂质体（Liposome,Lip）作为中间载体,借助脂质体磷脂双分子层的阻碍作用,降低盐酸布比卡因的初始突释,提高盐酸布比卡因在温敏凝胶内长期缓释效果。首先,建立了盐酸布比卡因的体外分析方法。确定了采用高效液相色谱（HPLC）测定盐酸布比卡因含量的最佳液相条件,在该条件下方法的专属性、回收率及精密度良好。然后,通过硫酸铵梯度法制备了盐酸布比卡因脂质体（Bup/Lip）。采用透析法测定药物包封率,以包封率作为指标,对处方和制备工艺进行筛选优化,并对最优处方和工艺所得Bup/Lip的粒径、Zeta电位、载药量和包封率等进行评价。结果表明最优处方和工艺所得Bup/Lip的药物包封率和载药量分别为73.50%、4.83%,脂质体粒径为166.42 nm,粒径多分散指数（PDI）小于0.2,Zeta电位为-7.02 m V。贮存稳定性实验研究结果表明,Bup/Lip可在4℃条件下至少稳定保存7天。FTIR分析表明盐酸布比卡因与脂质体之间无分子间相互作用,即盐酸布比卡因以游离药物形式存在脂质体的亲水性空腔内。再次,通过冷法制备了盐酸布比卡因脂质体温敏凝胶。以壳聚糖（CS）和β-甘油磷酸钠（β-GP）作为基质制备温敏凝胶负载Bup/Lip。以相变时间为指标,对处方和制备工艺进行筛选优化,并对最优处方和工艺所得Bup/Lip-Gel的稳定性、形态、流变学、体外药物释放等进行评价。结果表明最优处方和工艺所得Bup/Lip-Gel可在70 s内发生相变,贮存稳定性实验研究结果表明Bup/Lip-Gel在4℃条件下可至少稳定保存7天,3%（w/v）蔗糖作为冻干保护剂为可满足Bup/Lip-Gel冻干工艺要求。在扫描电子显微镜下Bup/Lip-Gel为粗糙的多孔网状结构且Bup/Lip吸附在网状孔洞中。注射性实验证实Bup/Lip-Gel具有良好的可注射性。流变学考察表明Bup/Lip-Gel内部结构具有长期稳定性。膨胀率实验表明Bup/Lip-Gel膨胀率显著下降,但溶胶-凝胶分散系数实验表明Bup/Lip不会影响温敏凝胶中聚合物的交联程度,同时较高的溶胶分散系数以及较低的溶血率表明Bup/Lip-Gel可能具有良好的生物相容性。FTIR分析表明Bup/Lip与Gel之间没有产生分子间相互作用。体外释放实验表明相较于Bup/Gel,Bup/Lip-Gel的初始突释显著降低,在72 h内Bup/Lip-Gel累计释放也显著低于Bup/Gel,说明Bup/Lip-Gel在体外具有良好的长效缓释能力。最后,对盐酸布比卡因脂质体温敏凝胶的体内释放行为进行评价。以卡马西平为内标物建立了盐酸布比卡因的HPLC体内分析方法,采用皮下注射给药方式,测定Bup溶液组、Bup/Gel组、Bup/Lip组及Bup/Lip-Gel组等在大鼠体内各时间点的血药浓度。结果显示Bup/Lip-Gel的峰浓度(Cmax)显著下降、平均滞留时间(MRT（0-t）)明显延长、药时曲线下面积(AUC（0-t）)增大,表明相较于Bup/Gel,Bup/Lip-Gel中药物初始突释显著降低,改善了药物在温敏凝胶中缓释性能,并且提高了生物利用度。本论文以Bup为模型药物和Lip作为中间载体制备了Bup/Lip-Gel,相较于Bup/Gel,Bup/Lip-Gel中的药物在体内外均显示出更低的初始突释,且释放速率更缓慢,表明Bup/Lip-Gel是一种有效的局部给药系统,在长期镇痛治疗中具有应用潜力。
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