目的:肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种以运动神经元选择性丢失为特征的神经系统退行性疾病，其表现为肢体无力和瘫痪，并最终发展至呼吸肌无力，进而危及生命，一般在发病后3-5年死亡。目前，关于ALS发病机制的研究有很多，主要有遗传、谷氨酸盐的毒性、氧化损伤、神经细丝的改变、蛋白质异常聚集、神经炎症、线粒体变性、自身免疫、及自噬功能的异常等。近年来，自噬功能的异常逐渐成为人们的研究热点。mTOR（mammalian target of rapamycin），即为哺乳类雷帕霉素的靶点，是关于细胞生长和新陈代谢的调节器。mTOR调节细胞的过程，包括mRNA的翻译，核糖体的形成，自噬，以及新陈代谢等。通过对来自外界环境信号的整合，mTOR完成了对下游的调节与输出。mTOR是自噬的关键调节点,在生长因子存在和营养丰富的情况下，使自噬通路关闭，进而抑制自噬。雷帕霉素对mTOR有抑制作用，实验证明，雷帕霉素可以通过抑制自噬的负性调节位点mTOR而激活自噬。生理条件下，mTOR的活动是受到Rheb（Rashomolog enriched in brain）所调节的。Rheb，作为RAS样的小GTP酶，位于mTOR的上游，对mTOR的活性起着正性的激活作用。作为细胞生长的中心性质的调节者，通过营养和细胞生长的信号来控制广谱的细胞活动。研究表明，Rheb对mTOR的激活是通过拮抗其内源性抑制剂FKBP38（FK506-binding protein38）而完成的。FKBP38，是FK506绑定蛋白家族的成员。其被药物抑制后，显示了强大的神经保护作用和再生能力，表明了FKBP38的异构酶在调节细胞存活以及稳定性上的能力。在生长因素缺乏或者氨基酸被剥夺的情况下，FKBP38直接与mTOR结合进而下调了mTOR的活性。当氨基酸和生长因子再次恢复时，Rheb与FKBP38相互作用，阻止了其与mTOR的结合，使mTOR解除了失活状态，恢复了活性。SOD1-G93A转基因小鼠是目前研究ALS较理想的动物模型之一，本研究通过观察随着疾病的进展，SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中mTOR、FKBP38含量的变化，探讨在ALS中，调节细胞诸多过程的mTOR，与其内源性抑制剂FKBP38的变化对自噬可能产生的影响。进而推断这一变化在ALS中的意义，为ALS的进一步研究提供了理论依据。方法：选取SOD1-G93A转基因小鼠为实验组，根据病程及症状分为症状前期组、症状期组、终末期组；选取100天的阴性小鼠作为对照组，各组8只。通过腹腔注射水合氯醛对小鼠进行麻醉并处死。在４℃条件下迅速剥离腰髓，置于EP管中，保存在-80℃超低温冰箱。用多聚甲醛固定小鼠，分离小鼠腰髓，于多聚甲醛液中固定保存。利用免疫组化技术观察SOD1-G93A小鼠腰髓FKBP38、mTOR的免疫活性；同时，利用Westernblot方法，检测随着疾病的进展，SOD1-G93A小鼠腰髓中，FKBP38、mTOR含量的变化。并利用spss13.0软件对数据进行分析。结果：1SOD1-G93A转基因小鼠腰髓mTOR在不同阶段的表达：利用免疫组织化学技术，我们发现：随着疾病的进展，SOD1-G93A转基因小鼠组腰髓神经元的数量较阴性对照组减少，神经元内mTOR免疫活性降低；利用Western blot技术检测SOD1-G93A转基因小鼠腰髓mTOR表达量，随着疾病的进展，SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中mTOR的含量较对照组明显减少。与阴性对照组相比，症状期、终末期SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中mTOR的表达量减少；症状前期SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中mTOR的含量无显著变化。2SOD1-G93A转基因小鼠腰髓FKBP38的含量:利用免疫组化技术，我们发现：随着疾病的进展，SOD1-G93A转基因小鼠组腰髓中FKBP38的免疫活性是增强的；利用Western blot技术检测SOD1-G93A转基因小鼠腰髓FKBP38表达量,结果显示：随着疾病的进展，SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中FKBP38的含量较对照组增多。与阴性对照组相比，症状期、终末期SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中FKBP38的表达量增多；症状前期SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中FKBP38的含量无显著变化。3SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中mTOR、FKBP38随疾病进展的相关性分析：利用统计学方法分析mTOR与FKBP38在SOD1-G93A转基因小鼠不同症状期的相关性，结果表明：mTOR与FKBP38与负正相关，相关系数为-0.692。(Fig.1)结论：通过对SOD1-G93A转基因小鼠腰髓中mTOR和FKBP38前角细胞的形态学观察以及对二者在腰髓中表达量的测定，本实验结果表明，随着疾病的进展，SOD1-G93A转基因小鼠腰髓mTOR的含量是减少的，FKBP38的含量明显增加。由此我们推测，FKBP38含量的增多，增强了其对mTOR的抑制作用，伴随疾病的进展，细胞内能量以及氨基酸逐步减少可能也影响了mTOR的活性，二者共同参与到对mTOR的负性调节过程中，进而使机体的自噬环节受到影响。