α-synuclein聚集与细胞毒性在帕金森病的形成过程中发挥着重要的作用。热休克蛋白是具有细胞保护功能的一类分子伴侣家族,它们几乎存在于所有的细胞中。最近研究证明一些热休克蛋白能够抑制α-synuclein的聚集与毒性。在真核细胞中,热休克因子1(heat shock transcription factor 1,HSF1)是细胞内热休克蛋白基因表达的主要调节因子,它在非应激条件下被包含HSP90等的抑制性复合体抑制以非活化形式存在,只有在受到应激时才会暂时活化。对HSF1进行缺失突变和点突变等改造可使HSF1在正常条件下具有组成性活性,即在非应激条件下诱导激活细胞内热休克蛋白的表达。本论文的重点是研究HSF1的正显性突变体对α-synuclein聚集及毒性的影响。实验证明在人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞内过表达α-synuclein与EGFP融合蛋白——α-syn-EGFP,可以形成α-synuclein免疫阳性的聚集体,并且引起细胞死亡。HSF1正显性突变体能够在SH-SY5Y细胞内激活多种热休克蛋白的表达,如HSP70、HSF27和HSP90等。共表达HSF1(+)能够显著降低α-synuclein的蛋白水平,抑制α-synuclein免疫阳性包涵体的形成,并且能够显著减少α-synuclein过表达引起的细胞毒性。此外,HSF1正显性突变体还能显著抑制神经毒素6-羟基多巴胺引起的细胞凋亡。这些数据表明HSF1(+)能够在过表达α-synuclein和6-羟基多巴胺诱导的帕金森病细胞模型中发挥重要的保护作用,这提示我们HSF1(+)可能在防治帕金森病方面具有一定的应用价值。