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流感病毒(Influenza virus)是流行性感冒的病原体,感染流感病毒通常会引发多种病症,例如发烧、咳嗽、咽喉以及肌肉疼痛,病情严重时还可能发展为危及生命的肺炎。流感病毒主要分为甲、乙、丙三型,三种型别中,甲型流感病毒抗原性变异最高,曾经引起过多次世界性的大流行。H7N9流感病毒于2013年3月底首次在上海和安徽通报发现,随后全国陆续确诊多起H7N9病例,每年确诊人数几十至几百人不等,死亡人数也在陆续增加。H7N9型流感病毒是全球首次发现的新亚型流感病毒,流感病毒在序列上的变异程度再次引起了世界性的高度关注。当前流感病毒的防治主要依靠疫苗和抗病毒药物。近些年来,世界范围内对于流感疫苗的使用证实了其在预防方面的关键作用,尤其是针对季节性流感的防御,疫苗发挥作用巨大。但是,由于甲型流感病毒亚型多,各亚型抗原易变异,疫苗的有效性又主要依赖于制备疫苗的病毒株与当前流株之间抗原性的相似性程度,因而仅仅依靠疫苗难以完全控制病情,药物治疗仍然是防控流感的重要途径。流感病毒神经氨酸酶(Neuramidinase,NA)在流感病毒的生命周期中起着关键的作用。NA能够通过其催化作用使存在于唾液酸末端的N-乙酰基神经氨酸与邻近寡糖D-半乳糖或D-氨基半乳糖之间的α(2,6)或α(2,3)酮苷键裂解,从而协助子代的病毒从感染的宿主细胞表面释放,使子代病毒获得进一步感染新的靶细胞的能力。因其在流感病毒生命过程中所发挥的关键作用,以NA为靶点的抗流感病毒药物设计成为抗病毒领域的研究热点。本研究选取H7N9的NA为对象,主要利用虚拟筛选、分子动力学模拟,拉伸分子动力学模拟等方法考察作为H7N9 NA潜在抑制剂的天然小分子与NA的结合机制及结合过程,主要研究内容分为如下两个方面:1、考察并验证从ZINC数据库筛选出的天然小分子与NA的结合方式,为针对以NA为靶点的抑制剂前体药物设计提供理论线索。2、应用拉伸分子动力学方法考察小分子与NA的脱离/结合过程,探究小分子的动态行为以及其结合对于NA催化位点的影响,寻求抑制机制。