目的:通过数据挖掘将国医大师与全国名老中医治疗冠心病的临床经典验案进行分析,发掘辨证用药过程中“四诊信息-证素-方元”之间的关系。使用网络药理学建立“证素-方元-靶标-疾病”的对应关系,探究证素对应方元治疗冠心病的生物学基础,为证素-方元辨证用药与中医药信息化提供参考。方法:1.基于数据挖掘探索冠心病的证素与方元:①根据检索要求检索三批国医大师、四届全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师专著与论著。②根据纳入排除标准纳入适合研究分析的病历。③对收集到的病案数据进行规范化处理。④使用IBM SPSS Statistic 24.0进行数据分析。2.基于网络药理学探索证素生物学基础:①通过数据挖掘获得冠心病的证素与方元,通过SymMap收集中药映射的现代医学症状,分析不同证素对应的症状的关系。②通过TCMSP、TCMID数据库检索证素对应方元的化学成分,并利用Uniprot数据库将靶标转化为标准符号编码。③以“coronary heart disease”为检索词在 OMIM、DisGeNET、Gene Cards、Drug Bank、GAD、TTD 6 个数据库中检索疾病基因,进行去重后得到冠心病相关靶点。④对方元核心靶点进行GO功能与KEGG通路富集分析,得到各方元的细胞组分、分子功能、生物过程和信号通路等。⑤分析不同方元核心靶点、信号通路的差别与联系。结果:1.证素-方元数据挖掘:①根据纳排标准,本研究纳入分析的冠心病病历共555份。男女性别比为1.5:1;平均年龄分别为男性58.7、女性57.6岁,患者主要集中在40-79岁之间。②经过数据规范化处理,共有71条症状信息纳入统计,其中有11条症状信息频率≥10%,从高到低依次为胸闷502（90.45%）、胸痛 414（74.59%）次、心悸 277（49.91%）次、气短 247（44.50%）次、乏力189（34.05%）次、失眠 130（23.42%）次、头晕 115（20.00%）次、纳差 84（15.1 4%）次、汗出80（10.36%）次、畏寒70（12.61%）次、心慌64（11.53%）次。③数据规范化处理后,共有25条舌象信息纳入统计,其中舌质信息13条,舌苔信息12条。舌质信息出现频率≥10%的,由高到低依次为:红321（57.84%）次,暗256（56.13%）次、淡 216（38.92%）次、紫 137（24.68%）次、瘀斑 58（10.45%）次。舌苔信息出现频率≥10%,由高到低为:白362（65.23%）次,薄236（42.52%）次、腻 179（32.25%）次、少 78（14.05%）次、黄 70（12.61%）次。④共收集到脉象20部,其中9部脉象出现频率≥10%,频次由高到低依次为:细脉 250（45.05%）次,弦脉 214（38.56%）次,沉脉 177（32.43%）次,滑脉96（17.30%）次,数脉84（15.14%）次。⑤对患者的证型进行拆分,共统计到18个证素。累计频率≥10%的病性证素有血瘀296（53.33%）次、阳虚190（34.23%）次、痰 186（33.51%）次、阴虚 124（22.34%）次、气滞 91（16.4%）次、火（热）77（13.87%）次、气虚 77（13.87%）次、血虚 55（9.91%）次。病位证素为心 181（32.61%）、肾 60（10.18%）次、肝 56（10.09%）次、脾 42（7.57%）次、肺 13（2.34%）次、胃 8（1.44%）次、胆 5（0.90%）次。⑥对频率≥10%的四诊信息进行聚类,30条四诊信息（症状11、脉象9、舌象10）共分为5类,C1:脉结、脉带、心悸、心慌、头晕、汗出;C2:舌质白、舌质淡、舌苔薄、脉沉、脉细、畏寒、气短、乏力、脉虚;C3:胸闷、胸痛、舌质暗、舌质紫、脉涩、舌质瘀斑;C4:舌苔腻、舌苔黄、纳差、失眠;C5:舌质红、舌苔少、脉弦、脉滑、脉数。⑦对30条四诊信息进行公因子提取,12个因子的累计方差解释率为63.66%。分别为FAC1:舌质白、舌质淡、舌质暗、舌质紫、舌质有瘀斑、脉涩;FAC2:脉结、脉代;FAC3:舌苔黄、舌质淡、舌质红;FAC4:舌苔薄、舌苔少;FAC5:舌苔腻、舌苔黄、舌苔少;FAC6:脉弦、脉沉、畏寒;FAC7:胸闷、胸痛;FAC8:心慌、心悸;FAC9:脉数、脉虚、气短、乏力;FAC10:脉滑、失眠、纳差;FAC11:脉细、汗出;FAC12:乏力、畏寒、头晕。经过证素判定,FAC1为血瘀、FAC2为气虚阳虚、FAC3为热、FAC4为阴虚、FAC5为痰热、FAC6为气滞、FAC7为气滞血瘀、FAC8血虚、FAC9为气虚、FAC10为痰、FAC11为气虚阳虚、FAC12为气虚。⑧治疗冠心病相关用药一共有236个,累计使用频次大于10%的有35味,使用频次由多到少依次为:丹参、甘草、茯苓、半夏、桂枝、黄芪、川芎、瓜蒌、当归、党参等,30%以上的患者在治疗过程中使用过这些中药。⑨对药物的功效及四气五味进行频次统计。按照功效236味中药可分为16类,累计使用频率≥10%为补虚药1855（25.52%）次、活血化瘀药1170（16.10%）次、止咳化痰平喘药719（9.89%）次;对四气进行统计:温性药3221（44.31%）次,寒性药2179（29.98%）次,凉性药167（2.30%）次,热性药248（3.41%）次;药物涉及到的归经一共有12条,累计频率≥10%的归经有:足太阴脾经3225（16.8%）次、足厥阴肝经3148（16.4%）次、手太阴肺经2994（15.60%）次、手少阴心经2909（15.16%）次、足阳明胃经2440（12.72%）次。⑩对使用频率大于≥10%的药物进行聚类分析,截距为25时主要聚为4大类,1类:龙骨、牡蛎、白芍、地黄、麦冬、五味子、太子参、酸枣仁;2类:郁金、延胡索、瓜蒌、薤白、丹参、川芎、当归、桃仁、红花、赤芍、柴胡;3类:菖蒲、黄连、陈皮、半夏、茯苓、枳实、白术、竹茹;4类:党参、黄芪、人参、炙甘草、附子、干姜、桂枝、蒲黄。?对使用频率≥1 0%的34味（排除陈皮）中药进行因子分析,提取出来11个公因子,方差解释率为60%。11个因子分别有FAC1:桂枝、附子、干姜;FAC2:丹参、川芎、当归、红花、赤芍、桃仁;FAC3:龙骨、牡蛎;FAC4:半夏、黄芪、枳实、菖蒲、黄连、竹茹;FAC5:竹茹、茯苓、半夏、白术;FAC6:麦冬、五味子、酸枣仁、太子参;FAC7:半夏、瓜蒌、薤白;FAC8:延胡索、郁金;FAC9:柴胡、白芍;FAC10:黄芪、党参、太子参;FAC11:人参、甘草。2.证素的生物学基础:①证素-方元。血瘀:延胡索、郁金、丹参、川芎、桃仁、红花、当归、赤芍、蒲黄;阳虚:桂枝、附子、干姜;阴虚:地黄、麦冬、五味子、白芍、酸枣仁;阳亢:龙骨、牡蛎;气虚:党参、黄芪、太子参、人参、甘草、白术;痰:半夏、竹茹、陈皮、瓜蒌、茯苓、石菖蒲;气滞:柴胡、枳实、薤白;热:黄连。②通过SymMap共检索到现代医学症状332条,血瘀证的特征性症状有46个,痰证的特征性症状有32个,气虚证的特征性症状有26,阴虚证的特征性证候有10个,阳虚证的特征性症状有7个,气滞证仅有1个。③血瘀证素潜在活性成分化合物有201个,气滞证素有48个、痰47个、阳虚30个、气虚149个、阴虚30个,热14个。血瘀证素对应靶标303个、气滞证254个、痰178个、阳虚63个、气虚274个、阴虚113个、热38个。④治疗冠心病血瘀证素潜在的活性成分有201种,其中174（86.57%）种为血瘀证素独有,气虚证素中87.92%（131/149）的活性成分为气虚证独有,气滞证素为 75%（36/48）、证素痰为 70.21%（33/47）、阴虚为 60%（18/30）、阳虚86.67%（26/30）、证素热57.14%（8/14）为证素热独有。仅存在证素阴虚与血瘀、热与血瘀、痰与血瘀中的活性成分有4个,仅存在于痰与血瘀证之间的活性成分有3个。⑤一共检索到冠心病疾病相关靶点9278个。血瘀方元与冠心病交叠的基因共有92个,其中49（53.26%）个基因仅存在血瘀证素中;气虚方元 45.71%（32/70）、痰方元 30.00%（9/30）、气滞方元 10.81%（4/37）、阴虚方元20%（5/25）、阳虚方元30.44%（7/23）都是仅存在各证素方元中。⑥GO富集分析结果。对不同方元进行GO分析,结果显示在生物学过程分析中,热方元富集在多巴胺的转运;气虚方元富集在炎症反应调节,细胞对肽的反应,活性氧代谢,蛋白质分泌调节等;阴虚方元富集在酒精代谢、辐射应答;阳虚方元主要富集在刺激源的逆调节、有机环状化合物分解代谢过程、类固醇的代谢过程;痰方元富集在炎症反应调节、类固醇的代谢、甾体生物合成过程;血瘀方元主要富集在炎症反应调节、细胞增殖、对养分的反应;气滞方元主要富集在细胞老化、疼痛感觉、对乙醇的反应等生物学过程;阴虚方元参与调节的分子功能有大麻素受体活性、烯丙醇脱氢酶活性;气虚方元主要参与调节苏氨酸激酶活性、核受体活性、配体激活的转录因子活性;痰方元参与调节血红素结合、四吡咯结合;阳虚方元参与调节核受体活性、配体激活的转录因子活性;气滞方元参与调节RNA聚合酶Ⅱ特异性DNA结合转录因子结合、DNA结合转录因子结合;血瘀方元主要调节类固醇结合、转录协同调节因子结合、核受体活性、配体激活的转录因子活性;热方元靶基因仅有4个,无分子功能分析结果。⑦KEGG分析结果:共有5个有良好的通路富集。其中热方元主要富集在可卡因成瘾、安非他明成瘾。气虚主要富集在化学致癌-受体激活、胰岛素抵抗、催乳素信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性、AGE-RAGE信号通路、HIF-1信号通路;气滞方元主要富集在癌症信号通路;血瘀方元主要富集在神经活性配体-受体相互作用、化学致癌-受体激活、脂质与动脉粥样硬化、IL-17信号通路、5-羟色胺能突触、AGE-RAGE信号通路;痰方元主要富集在类固醇激素生物合成、卵巢类固醇生成。结论:冠心病的主要病机为本虚标实,经过数据挖掘得到的证素核心四诊信息可解释60%以上的辨证,共属于8个病性证素。35味核心药物按照证素可分为8个方元,可解释60%以上的辨证处方用药。冠心病不同证素的方元在药物活性物质、对应症状、细胞组分、分子功能、生物过程以及主要富集的信号通路上存在差异。不同证素方元的活性成分多种多样,不同活性成分可对相同的靶点产生疗效,也可作用于多种信号通路对冠心病起到治疗作用。方元治疗冠心病具有成分复杂、多靶点、多通路的特点,不同方元的核心靶点、富集的通路有差异,治疗冠心病方元的组合应用,可视为对多种靶点及通路作用的叠加,疗效更佳。