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艾滋病是有人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的高致病性病毒传染病,自1981年发现至今,已夺去了二千五百多万人的性命,对艾滋病的治疗和根除仍然是21世纪重要挑战之一。因此,急需开发新型的抗HIV-1药物,其中,以CCR5为靶点的小分子拮抗剂是艾滋病治疗药物研究的热点之一。本论文在文献调研的基础上,利用骨架迁越、药效团拼合以及生物电子等排等策略构建新型的母核结构,设计合成了四种不同类型共118个目标化合物,并进行了 CCR5拮抗活性和抗HIV-1病毒活性测试。论文第二部分以Pfizer发现的托品烷类化合物Pfizer-5为先导化合物,根据理性药物设计策略,采用环合的方法设计合成了 8-(2-苯基哌啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷类(苯基哌啶-托品烷类)共34个目标化合物。所得化合物的CCR5拮抗活性测试结果表明:该类化合物均显示一定的CCR5拮抗作用。其中含苯磺酰胺取代基系列的化合物的活性较好,活性最好的化合物1-68 IC50=0.1μM。进而利用拼合原理,将化合物1-68中的外式-3-(4-甲基苯磺酰胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷片段与TAK-12中的1-乙酰基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺片段通过环已烷连接,设计合成了 8-环已基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物(环已基-托品烷类)共21个。CCR5拮抗活性测试结果表明:该类化合物大部分显示出中等到强的CCR5拮抗活性。其中化合物 1-95(IC50=17nM),1-103(IC50=42nM),1-104(IC50=55nM)和 1-105(IC50=74nM)的拮抗活性与阳性药物Maraviroc(IC50=13.1nM)处同一数量级。CCR5拮抗活性较好化合物的体外抗HIV-1测试结果表明:化合物1-95,1-103和1-104在10μg/ml浓度下,对病毒抑制率均超过60%。此外,细胞毒性测试表明:上述四个化合物在10 μ M浓度下均无细胞毒作用。论文第三部分首先以本课题组所发现的化合物23h为先导,在分析其构效关系的基础上,利用药效团置换等药物设计策略,设计合成了 44个2-甲基-N-取代苯基-N’-(N-单取代胺丙基)哌嗪类衍生物及类似物。CCR5拮抗活性测试结果显示:所合成的化合物具有一定的CCR5拮抗活性,活性最好的化合物1-90,其IC50=1.12μM。构效关系分析表明,该系列化合物中的碱性中心2-甲基哌嗪,2,6-二甲基哌嗪以及高哌嗪间互相替换对活性影响不大。同时,采用拼合原理,选取TAK-220的1-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺和化合物23h的4-氰基苯基哌嗪部分进行片段连接,设计合成了 19个2-甲基-N-取代芐基-N’-(N,N双取代胺丙基)哌嗪类衍生物和类似物。CCR5拮抗活性测试结果显示:该类化合物具有较强的CCR5拮抗活性,其中,六个化合物的CCR5拮抗活性优于阳性药Maraviroc。CCR5拮抗活性最强的四个化合物(2-114,2-117,2-147和2-150)的体外抗HIV-1测试结果表明,除2-117外,其余三个化合物(2-114,2-147和2-150)的IC50值均小于100nM,活性最好的化合物2-147,其IC50=31.4nM。同时,这四个化合物均无明显细胞毒性,具进一步研发的潜力。化合物2-147的大鼠全血稳定性测试结果表明,其在血液中稳定。进一步的hERG离子通道抑制实验发现化合物2-147和2-150在3μM时的抑制浓度分别为45%和64%,为后续深入研究奠定了基础。