两亲性海藻酸衍生物的制备及其载药和释药性

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海藻酸盐及其衍生物具有可再生、无毒和良好生物相容性等优点,被广泛应用于生物医学、农药等领域。本文以海藻酸盐作为研究对象,采用双分子亲核取代反应(SN2反应)和Ugi反应分别合成具有两亲性的海藻酸衍生物,并以该衍生物作为新型药物载体对疏水性药物如功夫菊酯或布洛芬进行负载,制备了载药Pickering乳液或载药微纳米胶囊,同时对所制备药物制剂的缓释性能进行了研究。本研究内容包含以上化学改性方法所涉及的三个实验体系:(1)采用SN2反应制备苄基接枝海藻酸衍生物(BAD),通过FTIR、~1H NMR、TGA、UV、荧光(FM)对其结构和性能进行了表征。此反应不需要催化剂、反应活性强、无区域选择性,能生成取代度与初始投料比基本相近的BAD,其临界聚集浓度(CAC)为0.50g/L。BAD能与Ti O2纳米粒在p H为6.61和无Na Cl的水溶液中形成稳定的BAD/Ti O2纳米粒复合物,通过FTIR和TGA表征了复合物的结构,并采用SEM和TEM观测其形貌,结果表明,BAD通过氢键作用吸附于Ti O2纳米粒表面,提高了Ti O2纳米粒的分散稳定性和界面乳化性能。同时,采用BAD/Ti O2纳米粒复合物作为固体乳化剂通过乳化法制备了负载功夫菊酯的O/W型Pickering乳液,得到的乳液稳定性好,能形成球形乳滴,并且其药物的释放过程属于Non-Fickian释药模型。(2)以不同碳链长度的卤代烷烃作为疏水改性剂,采用SN2反应分别制备了己基海藻酸衍生物(HAD)、辛基海藻酸衍生物(OAD)、癸基海藻酸衍生物(DAD)和十二烷基海藻酸衍生物(LAD),通过FTIR、~1H NMR、TGA、XRD、FM和动态光散射(DLS)对其结构和性能进行了表征。研究表明,其取代度均在40%左右,接枝改性后,它们的初始裂解温度降低,微晶结构发生了改变,分子内氢键被破坏,分子链的灵活性增强,但是烷烃链的长度对其结构的影响不大。在FM测试中,随着烷烃链的增长,烷基海藻酸衍生物越容易发生自聚集行为,其CAC值逐渐降低,同时,第一电子振动峰(373 nm处)与第三电子振动峰(384 nm处)的荧光强度比值(I1/I3)对OAD、DAD和LAD浓度的曲线图出现类似传统表面活性剂的双平台曲线。随着烷烃链的增长,疏水作用力增强,能形成更紧密的聚集体,水动力学粒径(dH)逐渐变小,暴露的阴离子-COO-增多,而引起Zeta电位也不断降低,从以上结果表明,HAD、OAD、DAD和LAD都具有良好的两亲性和胶体界面活性。以OAD为例,通过TEM和AFM观测可知,OAD能在水溶液中自组装形成大小不一的球形类胶束结构。采用HAD、OAD、DAD和LAD负载布洛芬制备载药微纳米胶囊,其药物持续释放时间长,缓释性能优良,而且疏水侧基的烷烃链长度对药物释放速率和药物扩散作用的影响较小,释药过程都属于Non-Fickian释药模型。(3)在其它传统组分不变的情况下,首次使用对甲苯磺酰甲基异腈代替环己基异腈,通过Ugi反应合成一种海藻酸衍生物(Ugi-Alg-1),并尝试将丙醛代替甲醛作为Ugi反应的一组分合成另一种海藻酸衍生物(Ugi-Alg-2),通过FTIR、~1H NMR、EA、TGA、XRD、FM、表面张力(SFT)、DLS和TEM对其结构和性能进行了表征。研究表明,Ugi-Alg-1和Ugi-Alg-2的取代度分别为18.79%和10.25%,接枝改性后,它们的分子内氢键被破坏,热稳定性下降,微晶结构发生了改变,分子链的灵活性增强。I1/I3值和SFT值随Ugi-Alg-1和Ugi-Alg-2浓度的增大而逐步降低,同时,其在水溶液中均呈现大小不一的类球形胶束结构,而且Ugi-Alg-1的胶束粒径高于Ugi-Alg-2,这与DLS测试的水动力学粒径(dH)结果一致。两者的Zeta电位绝对值高于30 m V,分别为-54.6和-60.8 m V,说明两者均具有一定的胶体界面性能。采用Ugi-Alg-1和Ugi-Alg-2负载布洛芬制备载药微纳米胶囊,其药物持续释放时间长,而且两者的缓释过程分别属于Ⅱ类Fickian扩散模型和Non-Fickian扩散模型。与(2)中的海藻酸衍生物相比,它们的药物持续释放时间相差不大,Ugi-Alg-2和HAD、OAD、DAD和LAD微纳米胶囊的药物扩散机理相同。
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