肺癌与肺结节的特异性VOCs筛选及多因素诊断模型应用

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肺癌是全球发病率及致死率最高的恶性肿瘤,同时也是严重威胁我国居民健康的最主要癌症。近年来,关于疾病的早期非侵入式的诊断方法的开发与应用已成为医学领域研究的一个热点,其中,呼出气体诊断技术及其应用前景一直被高度关注,但国内的相关研究还不完善,特别是基于空气污染的肺癌识别诊断技术更是比较缺乏。因此,研究肺癌及肺结节患者呼出气体中的特异性挥发性有机物(Volatile Organic Compounds,VOCs),对于早期肺结节和肺癌具有重要意义。论文分别于2018年6月-7月及2019年4月采集了烟台地区及上海地区的肺癌、肺结节及健康人群的呼出气体样本,分别采用SPME+GC-MS(固相微萃取+气质联用色谱仪)及SIFT-MS(选择性离子流管质谱)检测方法对呼出气体进行定性及定量分析,使用统计学方法筛选出肺癌、肺结节患者呼出气体中的特异性VOCs。结果表明:烟台地区肺癌患者呼出气中检出率显著高于良性肺结节及健康人群的的特异性VOCs为丙酸、3,6-二甲基-癸烷,十七烷、四氯乙烯、4-甲基-十一烷、3,3-二甲基-己烷,乙酸以及4-甲基-辛烷;肺结节患者呼出气中检出率高于健康人群的特异性VOCs为4-甲基-辛烷和薄荷醇,低于健康人群的特异性VOCs为1,2,4,5-四甲基-苯、十二烷、乙酸辛酯、二十烷和3-乙基-5-(2-乙基丁基)-十八烷。上海地区肺癌患者呼出气中的乙醇浓度显著高于健康人群(P<0.05)。基于烟台地区2012年-2017年肺癌的流行病学资料及2014年-2018年空气质量数据,分析烟台地区的肺癌发病危险因素,结果表明:年龄、性别、吸烟史、肺部疾病家族史以及空气污染均是影响烟台地区肺癌患者发病的危险因素,且肺癌发病率与大气污染物(SO2、NO2、PM10、PM2.5)存在联系,不同区域的肺癌主导影响污染物质并不相同。烟台地区采样对象临床资料的统计结果表明:主动及被动吸烟、厨房油烟暴露及燃料使用是引起肺癌发病的重要危险因素。基于烟台地区的肺癌发病危险因素(年龄、性别、吸烟情况),结合筛选出的特异性VOCs,分别采用二元Logistic回归模型、Fisher判别模型、神经网络分析模型建立肺癌及肺结节的多因素诊断模型。ROC曲线的评价结果表明:肺癌及肺结节的多因素诊断模型的正确率均高于单因素VOCs的判别率,且高于肺癌的血清指标NSE的诊断模型的正确率,说明VOCs标志物联合肺癌的危险因素作为肺癌及肺结节的诊断指标具有较高的准确率及应用价值。由于呼出气中不同的VOCs产生途径各不相同,肺癌的特异性VOCs会受到诸多因素的影响,如肺癌的病理及分期、患者的性别、年龄、吸烟等,因此不同研究中的结果并不相同。本研究通过代谢角度分析实验结果中肺癌及肺结节的特异性VOCs的产生途径,推测烟台地区实验结果中发现的肺癌的8种特异性VOCs主要是由于氧化应激以及脂质过氧化作用、酯质的水解作用形成以及部分的外源性VOCs吸入;推测肺结节的特异性VOCs主要是由于氧化应激作用以及细胞色素P450的代谢作用形成;上海地区的实验发现肺癌患者呼出气中浓度显著高于正常人群的物质乙醇,可能是氧化应激作用导致的烷烃氧化和羟基化而引起的结果。论文的研究结果一方面为烟台地区的肺癌流行病学与相关的环境健康研究提供了依据,另一方面也为肺癌的早期预防及筛查提供了新的方法参考,为呼出气体诊断技术的应用提供数据支撑和实验依据,有助于肺癌早期诊断和筛查技术的丰富和发展。
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