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【研究背景与目的】抑郁症是一种常见的心理精神疾病,与慢性应激诱导的脑内海马突触可塑性紊乱密切相关。硫化氢（Hydrogen sulfide,H2S）作为一种新颖的神经调质,对突触可塑性具有重要的调节作用。本课题组已证实H2S可拮抗慢性应激性抑郁,但具体机制仍未明确。有氧条件下的糖酵解称为Warburg效应,可促进突触可塑性的形成。因此,我们将从海马Warburg效应-突触可塑性的新视角深入探讨H2S的抗抑郁作用机制。【方法】1.采用慢性不可预测温和应激（Chronic unpredictable mild stress,CUMS）建立大鼠慢性应激性抑郁模型;2.抑郁样行为学糖水偏好、高架十字迷宫及悬尾试验用于评价大鼠的抑郁程度;3.蛋白免疫印迹法（Western blotting）和免疫组织化学技术（Immunohistochemistry,IHC）检测海马突触可塑性相关蛋白:突触后致密蛋白-95（Postsynaptic density protein-95,PSD95）和突触蛋白-1（Synapsin-1,Syn-1）的表达;4.透射电镜检测海马突触密度和超微结构;5.Western blotting检测大鼠海马组织Warburg效应相关蛋白己糖激酶2（Hexokinase 2,HK2）、M2型丙酮酸激酶（Pyruvate kinase M2,PKM2）、乳酸脱氢酶A（Lactate dehydrogenase A,LDHA）、丙酮酸脱氢酶激酶1（Pyruvate dehydrogenase kinase 1,PDK1）以及丙酮酸脱氢酶（Pyruvate dehydrogenase,PDH）的表达;6.乳酸试剂盒（Lactate Assay Kit）检测海马乳酸含量。【结果】1.H2S对CUMS大鼠海马突触可塑性紊乱的改善作用CUMS明显降低大鼠的海马突触可塑性相关蛋白PSD95和Syn-1的表达水平,以及降低海马CA1和CA3区的突触密度、突触活动区长度、突触后致密物厚度,增加突触间隙宽度,表明慢性应激性抑郁可诱导海马突触可塑性障碍;H2S供体硫氢化钠（Sodium hydrosulfide,NaHS,30,100μmol/kg,i.p.）明显增加CUMS大鼠PSD95和Syn-1蛋白表达水平以及海马突触密度、突触活动区长度、突触后致密物厚度,缩短突触间隙宽度,表明H2S可改善CUMS诱导的海马突触可塑性紊乱。2.H2S对CUMS大鼠海马Warburg效应的促进作用CUMS明显下调大鼠的海马Warburg效应相关蛋白HK2、PKM2、PDK1、LDHA的表达水平明显降低,上调PDH蛋白表达,而且降低CUMS大鼠海马乳酸含量,表明在CUMS大鼠中海马Warburg效应明显受阻;NaHS（30,100μmol/kg,i.p.）明显上调CUMS大鼠HK2、PKM2、PDK1、LDHA蛋白表达,下调PDH蛋白表达以及增加CUMS大鼠海马乳酸含量,表明H2S具有促进CUMS大鼠海马Warburg效应的作用。3.Warburg效应抑制剂2DG可取消H2S对CUMS大鼠海马Warburg效应的促进作用Warburg效应抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-dexyglucose,2DG,100mg/kg,i.p.）明显逆转NaHS（100μmol/kg,i.p.）对CUMS大鼠海马HK2、PKM2、PDK1、LDHA蛋白表达的上调作用、对CUMS大鼠海马PDH蛋白表达的下调作用、对CUMS大鼠海马乳酸含量的增加作用,表明2DG可取消H2S对CUMS大鼠海马Warburg效应的促进作用。4.2DG阻断H2S对CUMS大鼠海马突触可塑性的改善作用2DG（100 mg/kg,i.p.）逆转NaHS（100μmol/kg,i.p.）对CUMS大鼠海马PSD95和Syn-1蛋白表达的上调作用、对CUMS大鼠海马CA1和CA3区的突触密度、突触活动区长度和突触后致密物厚度的增加作用,以及对CUMS大鼠海马突触间隙宽度的降低作用,表明取消H2S对CUMS大鼠海马Warburg效应的促进作用可逆转H2S对CUMS大鼠海马突触可塑性的改善作用。5.2DG逆转H2S对CUMS大鼠抑郁样行为的拮抗作用在糖水偏好试验中,2DG（100 mg/kg,i.p.）明显逆转NaHS（100μmol/kg,i.p.）对CUMS大鼠糖水偏好率的增加作用;在高架十字迷宫试验中,2DG（100 mg/kg,i.p.）明显逆转NaHS（100μmol/kg,i.p.）对CUMS大鼠进入开壁次数百分比和停留时间的增加作用,但不影响各组大鼠进入开闭壁的总次数;在悬尾试验中,2DG（100 mg/kg,i.p.）明显抑制NaHS（100μmol/kg,i.p.）对CUMS大鼠不动时间的减少,表明2DG（100 mg/kg,i.p.）可逆转NaHS（100μmol/kg,i.p.）对CUMS大鼠抑郁样行为的拮抗作用。上述结果表明取消H2S对CUMS大鼠海马Warburg效应的促进作用可逆转H2S对CUMS大鼠抑郁样行为的拮抗作用。【结论】海马Warburg效应通过改善海马突触可塑性介导H2S的抗抑郁作用。